Osimertinib mit oder ohne Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit EGFR-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) mit einer aktivierenden EGFR-Mutation (Exon 19-Deletion, L858R-Punktmutation oder jede andere Mutation, von der bekannt ist, dass sie mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist); Das Vorhandensein einer aktivierenden EGFR-Mutation kann im Tumorgewebe oder durch Plasmatests dokumentiert werden, wenn diese in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor durchgeführt werden
• Keine vorherige Behandlung mit einem EGFR TKI; Der Patient hat möglicherweise eine vorherige Chemotherapie gegen eine Erkrankung im Frühstadium oder fortgeschrittenen Stadium erhalten, dies ist jedoch nicht erforderlich. vorherige Immuntherapie ist nicht erlaubt
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme mindestens eine messbare ZNS-Läsion haben, die asymptomatisch und unbehandelt ist und keine lokale Therapie erfordert; messbare ZNS-Erkrankung ist definiert als eine Hirnmetastase, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit einer Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns als >= 5 mm (>= 0,5 cm) genau gemessen werden kann; wenn die Läsion 5-10 mm groß und die einzige messbare Erkrankung ist, muss eine MRT-Bildgebung mit einer Schichtdicke von 1,5 mm oder weniger durchgeführt werden; Eine Vorgeschichte von zuvor behandelten Hirnmetastasen ist zulässig, jedoch wird jede Läsion, die zum Zeitpunkt der Ganzhirnbestrahlung vorhanden ist oder in das stereotaktische Strahlentherapiefeld eingeschlossen ist (oder innerhalb von 2 mm von der behandelten Läsion entfernt ist), NICHT als „unbehandelt“ betrachtet, es sei denn, sie ist neu oder seit der Behandlung ein eindeutiger Fortschritt dokumentiert ist
• Die Patienten müssen keine messbaren systemischen (d. h. Nicht-ZNS)-Erkrankung; falls vorhanden, muss eine messbare systemische Erkrankung in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) mit konventionellen Techniken genau gemessen werden können oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Spiral-Computertomographie (CT), MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Die Anwendung von Antikonvulsiva ist erlaubt, solange der Patient mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie eine stabile Dosis ohne Krampfanfälle einnimmt

• Weibliche Probanden sollten hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden und müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und vor Beginn der Dosierung nicht stillen, wenn sie gebärfähig sind, oder einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden erfüllen folgende Kriterien beim Screening:

  • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich liegen
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur
• Fruchtbare Männer sollten bereit sein, während und für 4 Monate nach AZD9291 (Osimertinib) Barriereverhütungsmittel anzuwenden, und fruchtbare Frauen müssen zustimmen, während und für 6 Wochen nach AZD9291 (Osimertinib) angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden; fruchtbare Männer und Frauen müssen zustimmen, während der Studientherapie und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Bevacizumab-Therapie angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• symptomatische Hirnmetastasen oder symptomatische leptomeningeale Erkrankung; asymptomatische leptomeningeale Erkrankung ist erlaubt
• Patienten mit Hirnmetastasen, für die eine vollständige chirurgische Resektion klinisch angemessen ist
• Vorbehandlung mit einem beliebigen EGFR-TKI
• Vorherige Behandlung mit Wirkstoffen, die auf den VEGF-Signalweg abzielen, einschließlich Bevacizumab
• Die Anwendung von Kortikosteroiden zur Kontrolle von Hirnödemen oder zur Behandlung neurologischer Symptome ist nicht erlaubt, und Patienten, die zuvor Kortikosteroide zur Symptomkontrolle benötigten, müssen vor Beginn der Studientherapie mindestens 3 Tage ohne Wiederauftreten der Symptome auf Steroide verzichten; Kortikosteroide für andere Indikationen sind erlaubt
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate und haben möglicherweise nicht an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen oder ein Prüfgerät innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten verwendet, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist
• Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren, mit Ausnahme von Alopezie und platintherapiebedingter Neuropathie Grad 2
• Gleichzeitige, aktive Malignome zusätzlich zu den untersuchten (andere als kutane Plattenepithelkarzinome oder Basalzellkarzinome)
• Jede Kontraindikation für MRT (d. h. Patienten mit Herzschrittmachern oder anderen implantierten medizinischen Geräten aus Metall)
• Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD9291 (Osimertinib) oder Bevacizumab zurückzuführen sind
• Urinprotein sollte durch Urinanalyse gescreent werden; wenn Protein 2+ oder höher ist, sollte Protein aus dem 24-Stunden-Urin gewonnen werden; Patienten mit Protein im 24-Stunden-Urin >= 1000 mg sind ausgeschlossen
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1

• Invasive Verfahren wie folgt definiert:

  • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Therapie
  • Antizipation der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie
  • Stanzbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 (D1) Therapie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert oder kürzlich periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1

• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung sind ausgeschlossen

  • Unzureichend kontrollierte Hypertonie (HTN) (systolischer Blutdruck [SBP] > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck [DBP] > 90 mmHg trotz antihypertensiver Medikation)
  • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) innerhalb von 6 Monaten (siehe zusätzliche Anforderung für adjuvante Protokolle)
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten (siehe zusätzliche Anforderungen für adjuvante Protokolle)
  • Grad II oder höher der kongestiven Herzinsuffizienz der New York Heart Association
  • Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, Geschichte der Aortendissektion)
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (Korrekturformel von Fridericia [QTcF]) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten korrigierten QT-Werts (QTc).
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern
• Anzeichen einer blutenden Diathese oder Koagulopathie (einschließlich klinisch signifikanter Hämoptyse)
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von AZD9291 (Osimertinib) ausschließen würde
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ovarialzellprodukten des Chinesischen Hamsters oder anderen rekombinanten menschlichen Antikörpern
• Patienten, die derzeit (mindestens 3 Wochen zuvor) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden), die als starke Induktoren von CYP3A4 bekannt sind; Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Bluthochdruck, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten unerwünscht machen in der Studie oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus (HIV); Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit aktiver oder inaktiver Hilfsstoffe von AZD9291 (Osimertinib) oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD9291 (Osimertinib)
• Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 10^9/L
• Thrombozytenzahl < 100 x 10^9/L
• Hämoglobin < 90 g/l
• Alanin-Aminotransferase > 2,5-fache obere Grenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; Aspartataminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
• Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder > 3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
• Serum-Kreatinin > 1,5-mal ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Gleichung von Cockcroft und Gault) – eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5-mal ULN beträgt
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält