Osimertinib med eller uden bevacizumab til behandling af patienter med EGFR-positiv ikke-småcellet lungekræft og hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med en aktiverende EGFR-mutation (exon 19-deletion, L858R-punktmutation eller enhver anden mutation, der vides at være forbundet med EGFR TKI-følsomhed); tilstedeværelse af en aktiverende EGFR-mutation kan dokumenteres i tumorvæv eller ved plasmatestning, hvis den udføres i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium
• Ingen forudgående behandling med en EGFR TKI; patienten kan have modtaget tidligere kemoterapi for tidligt stadie eller fremskreden sygdom, men dette er ikke påkrævet; forudgående immunterapi er ikke tilladt
• Patienter skal have mindst én målbar CNS-læsion, der er asymptomatisk, ubehandlet og ikke kræver lokal terapi på tidspunktet for indskrivning; målbar CNS-sygdom er defineret som en hjernemetastase, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 5 mm (>= 0,5 cm) med magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen (MRI); hvis læsionen er 5-10 mm i størrelse og er den eneste målbare sygdom, skal MR-billeddannelse udføres med 1,5 mm skivetykkelse eller mindre; en anamnese med tidligere behandlede hjernemetastaser er tilladt, men enhver læsion, der er til stede på tidspunktet for helhjernestrålebehandling eller inkluderet i det stereotaktiske strålebehandlingsfelt (eller inden for 2 mm fra den behandlede læsion), vil IKKE blive betragtet som "ubehandlet", medmindre den er ny eller dokumenteret at have udviklet sig utvetydigt siden behandlingen
• Det kræves ikke, at patienter har målbare systemiske (dvs. ikke-CNS) sygdom; hvis til stede, skal målbar systemisk sygdom kunne måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm) med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiral computertomografi (CT) scanning, MRI eller skydelærred ved klinisk undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Brug af krampestillende midler er tilladt, så længe patienten er på en stabil dosis uden anfaldsaktivitet i mindst 2 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandling

• Kvindelige forsøgspersoner bør bruge højeffektive præventionsmidler og skal have en negativ graviditetstest og ikke amme før påbegyndelse af dosering, hvis de er fertile eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde en af følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
  • Kvinder under 50 år vil blive overvejet at være postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for institutionen
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
• Fertile mænd bør være villige til at bruge barriereprævention under og i 4 måneder efter AZD9291 (osimertinib), og fertile kvinder skal acceptere at anvende passende præventionsforanstaltninger under og i 6 uger efter AZD9291 (osimertinib); fertile mænd og kvinder skal acceptere at anvende passende præventionsforanstaltninger under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​bevacizumab-behandlingen; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatiske hjernemetastaser eller symptomatisk leptomeningeal sygdom; asymptomatisk leptomeningeal sygdom er tilladt
• Patienter med hjernemetastaser, for hvem fuldstændig kirurgisk resektion er klinisk passende
• Forudgående behandling med enhver EGFR TKI
• Tidligere behandling med midler rettet mod VEGF-vejen, herunder bevacizumab
• Brug af kortikosteroider til at kontrollere cerebralt ødem eller til behandling af neurologiske symptomer vil ikke være tilladt, og patienter, som tidligere har krævet kortikosteroider til symptomkontrol, skal være ude af steroider i mindst 3 dage uden gentagelse af symptomer før start af forsøgsbehandling; kortikosteroider til andre indikationer er tilladt
• Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler og har muligvis ikke deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af en undersøgelsesanordning inden for fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen med undtagelse af alopeci og grad 2 platinterapi-relateret neuropati
• Samtidige, aktive maligniteter ud over det, der undersøges (bortset fra kutant pladecellekarcinom eller basalcellekarcinom)
• Enhver kontraindikation til MR (dvs. patienter med pacemakere eller andet metalimplanteret medicinsk udstyr)
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD9291 (osimertinib) eller bevacizumab
• Urinprotein bør screenes ved urinanalyse; hvis protein er 2+ eller højere, bør der opnås 24-timers urinprotein; patienter med 24-timers urinprotein >= 1000 mg er udelukket
• Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før dag 1

• Invasive procedurer defineret som følger:

  • Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 behandling
  • Forventning af behov for større kirurgiske indgreb i løbet af undersøgelsen
  • Core biopsi inden for 7 dage før dag 1 (D1) behandling
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1

• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom er udelukket

  • Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (HTN) (systolisk blodtryk [SBP] > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk [DBP] > 90 mmHg trods antihypertensiv medicin)
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) inden for 6 måneder (se yderligere krav til adjuvansprotokoller)
  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder (se yderligere krav til adjuverende protokoller)
  • New York Heart Association grad II eller større kongestiv hjertesvigt
  • Alvorlig og utilstrækkeligt kontrolleret hjertearytmi
  • Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, aortadissektions historie)
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (Fridericias korrektionsformel [QTcF]) > 470 ms opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine afledt korrigeret QT (QTc) værdi
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok)
  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin for at forlænge QT-intervallet
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati (inklusive klinisk signifikant hæmoptyse)
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD9291 (osimertinib)
• Patienter med kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe brugen før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før); alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4
• Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV); screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
• Anamnese med overfølsomhedsaktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD9291 (osimertinib) eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD9291 (osimertinib)
• Absolut neutrofiltal < 1,5 x 10^9/L
• Blodpladeantal < 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin < 90 g/L
• Alaninaminotransferase > 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 gange ULN i nærvær af levermetastaser; aspartataminotransferase > 2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller > 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
• Total bilirubin > 1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 gange ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser
• Serumkreatinin > 1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning) - bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er > 1,5 gange ULN
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav