Osimertinib con o senza Bevacizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per EGFR e metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con una mutazione attivante dell'EGFR (delezione dell'esone 19, mutazione puntiforme L858R o qualsiasi altra mutazione nota per essere associata alla sensibilità TKI dell'EGFR); la presenza di una mutazione attivante dell'EGFR può essere documentata nel tessuto tumorale o mediante test del plasma se eseguiti in un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Nessun trattamento precedente con un TKI EGFR; il paziente può aver ricevuto una precedente chemioterapia per malattia in fase iniziale o avanzata, ma ciò non è necessario; l'immunoterapia precedente non è consentita
• I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile del SNC che sia asintomatica, non trattata e non richieda terapia locale al momento dell'arruolamento; la malattia misurabile del SNC è definita come una metastasi cerebrale che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 5 mm (>= 0,5 cm) con risonanza magnetica cerebrale (MRI); se la lesione ha una dimensione di 5-10 mm ed è l'unica malattia misurabile, l'imaging MRI deve essere eseguito con uno spessore della sezione di 1,5 mm o inferiore; è consentita una storia di metastasi cerebrali precedentemente trattate, tuttavia qualsiasi lesione presente al momento della radioterapia dell'intero cervello o inclusa nel campo della radioterapia stereotassica (o entro 2 mm dalla lesione trattata) NON sarà considerata "non trattata" a meno che non sia nuova o documentato di essere progredito in modo inequivocabile dal trattamento
• I pazienti non sono tenuti ad avere valori sistemici misurabili (es. malattia non-SNC); se presente, la malattia sistemica misurabile deve poter essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come >= 20 mm (>= 2 cm) con tecniche convenzionali o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• L'uso di anticonvulsivanti è consentito, a condizione che il paziente assuma una dose stabile senza attività convulsiva per almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia di prova

• I soggetti di sesso femminile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci e devono avere un test di gravidanza negativo e non essere in allattamento prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di non potenziale fertile soddisfacendo uno dei requisiti seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
  • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
• Gli uomini fertili devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera durante e per 4 mesi dopo AZD9291 (osimertinib) e le donne fertili devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive durante e per 6 settimane dopo AZD9291 (osimertinib); uomini e donne fertili devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive durante la terapia in studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia con bevacizumab; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea sintomatica; è consentita la malattia leptomeningea asintomatica
• Pazienti con metastasi cerebrali per i quali la resezione chirurgica completa è clinicamente appropriata
• Trattamento precedente con qualsiasi EGFR TKI
• Trattamento precedente con agenti mirati alla via del VEGF, incluso bevacizumab
• L'uso di corticosteroidi per controllare l'edema cerebrale o trattare i sintomi neurologici non sarà consentito e i pazienti che in precedenza richiedevano corticosteroidi per il controllo dei sintomi devono sospendere gli steroidi per almeno 3 giorni senza recidiva dei sintomi prima di iniziare la terapia di prova; corticosteroidi per altre indicazioni è consentito
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali e potrebbero non aver partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzare un dispositivo sperimentale entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore
• Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia correlata alla terapia con platino di grado 2
• Neoplasie attive concomitanti oltre a quelle in fase di studio (diverse dal carcinoma cutaneo a cellule squamose o dal carcinoma basocellulare)
• Qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica (es. portatori di pacemaker o altri dispositivi medici impiantati in metallo)
• Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a AZD9291 (osimertinib) o bevacizumab
• Le proteine ​​urinarie devono essere valutate mediante analisi delle urine; se le proteine ​​sono 2+ o superiori, devono essere ottenute le proteine ​​delle urine delle 24 ore; sono esclusi i pazienti con proteine ​​nelle urine delle 24 ore >= 1000 mg
• Ferita grave o che non guarisce, ulcera o frattura ossea
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima del giorno 1

• Procedure invasive definite come segue:

  • Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della terapia del giorno 1
  • Previsione della necessità di interventi chirurgici importanti durante il corso dello studio
  • Biopsia del nucleo entro 7 giorni prima della terapia del giorno 1 (D1).
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del giorno 1

• Sono esclusi i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa

  • Ipertensione non adeguatamente controllata (HTN) (pressione arteriosa sistolica [SBP] > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica [DBP] > 90 mmHg nonostante i farmaci antipertensivi)
  • Anamnesi di accidente cerebrovascolare (CVA) entro 6 mesi (vedere requisiti aggiuntivi per i protocolli adiuvanti)
  • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi (vedere requisiti aggiuntivi per i protocolli adiuvanti)
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association
  • Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
  • Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico, anamnesi di dissezione aortica)
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (formula di correzione di Fridericia [QTcF]) > 470 ms ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando il valore del QT corretto derivato dalla macchina ECG della clinica di screening (QTc)
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (inclusa emottisi clinicamente significativa)
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD9291 (osimertinib)
• Pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo (o che non sono in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima); tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusi, ma non limitati a, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rendano indesiderabile la partecipazione del paziente nello studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD9291 (osimertinib) o farmaci con struttura chimica o classe simili a AZD9291 (osimertinib)
• Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 10^9/L
• Conta piastrinica < 100 x 10^9/L
• Emoglobina < 90 g/L
• Alanina aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche; aspartato aminotransferasi > 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche
• Bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o > 3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
• Creatinina sierica > 1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault): la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte ULN
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio