Ozymertynib z bewacyzumabem lub bez w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc i przerzutami do mózgu z dodatnim wynikiem EGFR

Kryteria przyjęcia:

• niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) z aktywującą mutacją EGFR (delecja eksonu 19, mutacja punktowa L858R lub jakakolwiek inna mutacja, o której wiadomo, że jest związana z wrażliwością EGFR na TKI); obecność aktywującej mutacji EGFR można udokumentować w tkance nowotworowej lub w badaniu osocza, jeśli jest ono wykonywane w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Brak wcześniejszego leczenia TKI EGFR; pacjent mógł otrzymać wcześniej chemioterapię z powodu choroby we wczesnym stadium lub zaawansowanej, ale nie jest to wymagane; wcześniejsza immunoterapia jest niedozwolona
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę w OUN, która jest bezobjawowa, nieleczona i nie wymaga leczenia miejscowego w momencie włączenia; mierzalną chorobę OUN definiuje się jako przerzut do mózgu, który można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >= 5 mm (>= 0,5 cm) za pomocą rezonansu magnetycznego mózgu (MRI); jeśli zmiana ma rozmiar 5-10 mm i jest jedyną mierzalną chorobą, obrazowanie MRI należy wykonać przy grubości warstwy 1,5 mm lub mniejszej; dopuszczalna jest historia wcześniej leczonych przerzutów do mózgu, jednak jakakolwiek zmiana obecna w czasie radioterapii całego mózgu lub wchodząca w zakres radioterapii stereotaktycznej (lub w obrębie 2 mm od leczonej zmiany) NIE będzie uważana za „nieleczoną”, chyba że jest nowa lub udokumentowano jednoznaczny postęp od czasu leczenia
• Pacjenci nie muszą mieć wymiernych efektów systemowych (tj. choroba niezwiązana z OUN; jeśli występuje, mierzalna choroba ogólnoustrojowa musi być zdolna do dokładnego zmierzenia w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) >= 20 mm (>= 2 cm) za pomocą konwencjonalnych technik lub jako >= 10 mm (>= 1 cm) po wykonaniu spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Stosowanie leków przeciwdrgawkowych jest dozwolone, o ile pacjent przyjmuje stabilną dawkę bez napadów padaczkowych przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii próbnej

• Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego oraz nie karmić piersią przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli mogą zajść w ciążę lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z kryteriów następujące kryteria podczas selekcji:

  • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat zostałyby uznane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) mieściły się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów
• Płodni mężczyźni powinni wyrazić chęć stosowania mechanicznej antykoncepcji w trakcie i przez 4 miesiące po przyjęciu AZD9291 (osimertynib), a płodne kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w trakcie i przez 6 tygodni po przyjęciu AZD9291 (osimertynib); płodni mężczyźni i kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia bewacyzumabem; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Objawowe przerzuty do mózgu lub objawowa choroba opon mózgowych; dopuszcza się bezobjawową chorobę opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjenci z przerzutami do mózgu, u których klinicznie właściwe jest całkowite wycięcie chirurgiczne
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek TKI EGFR
• Wcześniejsze leczenie środkami ukierunkowanymi na szlak VEGF, w tym bewacyzumabem
• Stosowanie kortykosteroidów w celu opanowania obrzęku mózgu lub leczenia objawów neurologicznych będzie niedozwolone, a pacjenci, którzy wcześniej wymagali stosowania kortykosteroidów w celu opanowania objawów, muszą odstawić sterydy przez co najmniej 3 dni bez nawrotu objawów przed rozpoczęciem terapii próbnej; dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów w innych wskazaniach
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych środków i nie mogli brać udziału w badaniu badanego środka lub używać badanego urządzenia w ciągu pięciu okresów półtrwania związku lub 3 miesięcy, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii większe niż stopnia 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii związanej z terapią platyną stopnia 2
• Współistniejące, aktywne nowotwory złośliwe oprócz badanego (inne niż rak płaskonabłonkowy skóry lub rak podstawnokomórkowy)
• Wszelkie przeciwwskazania do MRI (tj. pacjenci z rozrusznikami serca lub innymi metalowymi implantami medycznymi)
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AZD9291 (osimertynib) lub bewacyzumab
• Białko w moczu należy zbadać za pomocą analizy moczu; jeśli białko jest 2+ lub wyższe, należy uzyskać białko z 24-godzinnego moczu; pacjenci z 24-godzinnym poziomem białka w moczu >= 1000 mg są wykluczeni
• Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem

• Procedury inwazyjne zdefiniowane w następujący sposób:

  • Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem terapii
  • Przewidywanie konieczności wykonania poważnych zabiegów chirurgicznych w trakcie badania
  • Biopsja gruboigłowa w ciągu 7 dni przed 1. dniem terapii (D1).
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową są wykluczeni

  • Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (HTN) (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] > 90 mmHg pomimo leków przeciwnadciśnieniowych)
  • Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA) w ciągu 6 miesięcy (patrz dodatkowe wymagania dotyczące protokołów adiuwantowych)
  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy (patrz dodatkowe wymagania dotyczące protokołów adiuwantowych)
  • Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association
  • Poważna i niewłaściwie kontrolowana arytmia serca
  • Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty, rozwarstwienie aorty w wywiadzie)
  • Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (wzór korekcyjny Fridericii [QTcF]) > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy użyciu skorygowanej wartości QT (QTc) w klinice przesiewowej EKG
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia)
  • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. w celu wydłużenia odstępu QT
• Dowody na skazę krwotoczną lub koagulopatię (w tym klinicznie istotne krwioplucie)
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia gotowego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie AZD9291 (osimertinib)
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej); wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i/lub spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4
• Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które w opinii badacza powodują, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany w badaniu lub które mogłyby zagrozić przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV); badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
• Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze AZD9291 (osimertynib) lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD9291 (osimertynib)
• Bezwzględna liczba neutrofilów < 1,5 x 10^9/L
• Liczba płytek krwi < 100 x 10^9/l
• Hemoglobina < 90 g/l
• Aminotransferaza alaninowa > 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5-krotność GGN w obecności przerzutów do wątroby; aminotransferaza asparaginianowa > 2,5-krotność GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5-krotność GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
• Bilirubina całkowita > 1,5-krotność GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub >3-krotność GGN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (niesprzężona hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby
• Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5-krotności GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (mierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta) — potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny jest > 1,5-krotności GGN
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań