Osimertinib con o sin bevacizumab en el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales y cáncer de pulmón de células no pequeñas con EGFR positivo

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con una mutación activadora de EGFR (deleción del exón 19, mutación puntual L858R o cualquier otra mutación que se sepa que está asociada con la sensibilidad de EGFR TKI); la presencia de una mutación activadora de EGFR puede documentarse en el tejido tumoral o mediante pruebas de plasma si se realizan en un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA)
• Sin tratamiento previo con un TKI de EGFR; el paciente puede haber recibido quimioterapia previa para la enfermedad en etapa temprana o avanzada, pero esto no es obligatorio; no se permite inmunoterapia previa
• Los pacientes deben tener al menos una lesión medible del SNC que sea asintomática, no tratada y que no requiera terapia local en el momento de la inscripción; la enfermedad medible del SNC se define como una metástasis cerebral que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo que debe registrarse) como >= 5 mm (>= 0,5 cm) con imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebrales; si la lesión tiene un tamaño de 5 a 10 mm y es la única enfermedad medible, se debe realizar una resonancia magnética con un grosor de corte de 1,5 mm o menos; se permite un historial de metástasis cerebrales previamente tratadas, sin embargo, cualquier lesión presente en el momento de la radioterapia total del cerebro o incluida en el campo de radioterapia estereotáctica (o dentro de los 2 mm de la lesión tratada) NO se considerará "no tratada" a menos que sea nueva o documentado que ha progresado inequívocamente desde el tratamiento
• No se requiere que los pacientes tengan sistémico medible (es decir, enfermedad no relacionada con el SNC); si está presente, la enfermedad sistémica medible debe poder medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm) con técnicas convencionales o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC) espiral, resonancia magnética o calibradores por examen clínico
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Se permite el uso de anticonvulsivos, siempre que el paciente reciba una dosis estable sin actividad convulsiva durante al menos 2 semanas antes de iniciar la terapia de prueba.

• Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas altamente efectivas, y deben tener una prueba de embarazo negativa y no estar amamantando antes del inicio de la dosificación si tienen potencial fértil o deben tener evidencia de potencial no fértil al cumplir con uno de los requisitos. siguientes criterios en la selección:

  • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
  • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
• Los hombres fértiles deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera durante y hasta 4 meses después de AZD9291 (osimertinib), y las mujeres fértiles deben aceptar usar medidas anticonceptivas adecuadas durante y hasta 6 semanas después de AZD9291 (osimertinib); los hombres y mujeres fértiles deben aceptar usar medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia del estudio y durante al menos 6 meses después de completar la terapia con bevacizumab; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea sintomática; se permite la enfermedad leptomeníngea asintomática
• Pacientes con metástasis cerebrales para quienes la resección quirúrgica completa es clínicamente apropiada
• Tratamiento previo con cualquier EGFR TKI
• Tratamiento previo con agentes dirigidos a la vía VEGF, incluido bevacizumab
• No se permitirá el uso de corticosteroides para controlar el edema cerebral o tratar los síntomas neurológicos, y los pacientes que previamente requirieron corticosteroides para el control de los síntomas deben estar sin esteroides durante al menos 3 días sin recurrencia de los síntomas antes de comenzar la terapia de prueba; se permiten los corticosteroides para otras indicaciones
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación y que no hayan participado en un estudio de un agente en investigación o utilizando un dispositivo en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la terapia con platino de grado 2
• Neoplasias malignas concurrentes y activas además de la que se está estudiando (que no sean carcinoma cutáneo de células escamosas o carcinoma de células basales)
• Cualquier contraindicación para la RM (es decir, pacientes con marcapasos u otros dispositivos médicos implantados de metal)
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD9291 (osimertinib) o bevacizumab
• La proteína en la orina debe ser examinada mediante análisis de orina; si la proteína es 2+ o superior, se debe obtener proteína en orina de 24 horas; Se excluyen los pacientes con proteínas en orina de 24 horas >= 1000 mg.
• Herida grave o que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1

• Procedimientos invasivos definidos de la siguiente manera:

  • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la terapia del día 1
  • Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
  • Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la terapia del día 1 (D1)
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al día 1

• Se excluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.

  • Hipertensión (HTA) inadecuadamente controlada (presión arterial sistólica [PAS] > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica [PAD] > 90 mmHg a pesar de medicación antihipertensiva)
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA) dentro de los 6 meses (ver requisito adicional para protocolos adyuvantes)
  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses (ver requisito adicional para protocolos adyuvantes)
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association
  • Arritmia cardíaca grave e inadecuadamente controlada
  • Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico, antecedentes de disección aórtica)
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (fórmula de corrección de Fridericia [QTcF]) > 470 ms obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor de QT corregido (QTc) derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado)
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (incluyendo hemoptisis clínicamente significativa)
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de AZD9291 (osimertinib)
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usarlos antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inductores de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes); todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluidas, entre otras, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, hacen que no sea deseable que el paciente participe. en el ensayo o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa incluyendo hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana (VIH); no se requiere la detección de enfermedades crónicas
• Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de AZD9291 (osimertinib) o fármacos con estructura química o clase similar a AZD9291 (osimertinib)
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas < 100 x 10^9/L
• Hemoglobina < 90 g/L
• Alanina aminotransferasa > 2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas; aspartato aminotransferasa > 2,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas
• Bilirrubina total > 1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o > 3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas
• Creatinina sérica > 1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault): la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es > 1,5 veces el LSN
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.