Osimertinib met of zonder bevacizumab bij de behandeling van patiënten met EGFR-positieve niet-kleincellige longkanker en hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

• Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een activerende EGFR-mutatie (exon 19-deletie, L858R-puntmutatie of een andere mutatie waarvan bekend is dat deze verband houdt met EGFR TKI-gevoeligheid); aanwezigheid van een activerende EGFR-mutatie kan worden gedocumenteerd in tumorweefsel of door plasmatesten indien uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Geen voorafgaande behandeling met een EGFR TKI; de patiënt heeft mogelijk eerder chemotherapie gekregen voor een vroeg stadium of een gevorderd stadium van de ziekte, maar dit is niet vereist; voorafgaande immunotherapie is niet toegestaan
• Patiënten moeten ten minste één meetbare CZS-laesie hebben die asymptomatisch en onbehandeld is en geen lokale therapie vereist op het moment van inschrijving; meetbare CZS-ziekte wordt gedefinieerd als een hersenmetastase die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 5 mm (>= 0,5 cm) met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen; als de laesie 5-10 mm groot is en de enige meetbare ziekte is, moet MRI-beeldvorming worden uitgevoerd met een plakdikte van 1,5 mm of minder; een voorgeschiedenis van eerder behandelde hersenmetastasen is toegestaan, maar elke laesie die aanwezig is op het moment van radiotherapie van de gehele hersenen of opgenomen is in het stereotactische radiotherapieveld (of binnen 2 mm van de behandelde laesie) zal NIET als "onbehandeld" worden beschouwd, tenzij deze nieuw is of gedocumenteerd ondubbelzinnig te zijn gevorderd sinds de behandeling
• Patiënten hoeven geen meetbare systemische (d.w.z. niet-CZS) ziekte; indien aanwezig, moet meetbare systemische ziekte nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm) met conventionele technieken of als >= 10 mm (>= 1 cm) met spiraal computertomografie (CT) scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Het gebruik van anti-epileptica is toegestaan, zolang de patiënt tenminste 2 weken voorafgaand aan de start van de proefbehandeling een stabiele dosis krijgt zonder epileptische activiteit.

• Vrouwelijke proefpersonen moeten zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken, een negatieve zwangerschapstest ondergaan en geen borstvoeding geven voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij screening:

  • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
  • Vrouwen jonger dan 50 jaar kunnen als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor de instelling
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders
• Vruchtbare mannen moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende 4 maanden na AZD9291 (osimertinib), en vruchtbare vrouwen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens en gedurende 6 weken na AZD9291 (osimertinib); vruchtbare mannen en vrouwen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens de studietherapie en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling met bevacizumab; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Symptomatische hersenmetastasen of symptomatische leptomeningeale ziekte; asymptomatische leptomeningeale ziekte is toegestaan
• Patiënten met hersenmetastasen voor wie volledige chirurgische resectie klinisch aangewezen is
• Voorafgaande behandeling met een EGFR TKI
• Voorafgaande behandeling met middelen gericht op de VEGF-route, waaronder bevacizumab
• Het gebruik van corticosteroïden om hersenoedeem onder controle te houden of neurologische symptomen te behandelen, is niet toegestaan, en patiënten die eerder corticosteroïden nodig hadden voor symptoomcontrole, moeten gedurende ten minste 3 dagen geen steroïden gebruiken zonder dat de symptomen opnieuw optreden voordat met de proeftherapie wordt begonnen; corticosteroïden voor andere indicaties is toegestaan
• Patiënten ontvangen mogelijk geen andere onderzoeksagentia en hebben mogelijk niet deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of met het gebruik van een onderzoeksapparaat binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding of 3 maanden, afhankelijk van welke van de twee het grootst is
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en graad 2 platinatherapie-gerelateerde neuropathie
• Gelijktijdige, actieve maligniteiten naast die welke worden bestudeerd (anders dan cutaan plaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom)
• Elke contra-indicatie voor MRI (d.w.z. patiënten met pacemakers of andere metalen geïmplanteerde medische apparaten)
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD9291 (osimertinib) of bevacizumab
• Urine-eiwit moet worden gescreend door urine-analyse; als eiwit 2+ of hoger is, moet 24-uurs urine-eiwit worden verkregen; patiënten met 24-uurs urine-eiwit >= 1000 mg zijn uitgesloten
• Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1

• Invasieve procedures als volgt gedefinieerd:

  • Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 therapie
  • Anticiperen op de noodzaak van grote chirurgische ingrepen in de loop van het onderzoek
  • Kernbiopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 (D1) therapie
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1

• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zijn uitgesloten

  • Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (HTN) (systolische bloeddruk [SBP] > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk [DBP] > 90 mmHg ondanks antihypertensiva)
  • Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) binnen 6 maanden (zie aanvullende eis voor adjuvante protocollen)
  • Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden (zie aanvullende eis voor adjuvante protocollen)
  • New York Heart Association graad II of hoger congestief hartfalen
  • Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen
  • Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, voorgeschiedenis van aortadissectie)
  • Klinisch significante perifere vaatziekte

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (Fridericia's correctieformule [QTcF]) > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de screeningkliniek ECG-machine afgeleide gecorrigeerde QT (QTc) waarde
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok)
  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (inclusief klinisch significante bloedspuwing)
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van AZD9291 (osimertinib) zou verhinderen
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige inductoren van CYP3A4 zijn (minstens 3 weken ervoor); alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedingsmiddelen met bekende inducerende effecten op CYP3A4 te vermijden
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde hypertensie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die het volgens de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen in het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV); screening op chronische aandoeningen is niet vereist
• Geschiedenis van overgevoeligheid actieve of inactieve hulpstoffen van AZD9291 (osimertinib) of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD9291 (osimertinib)
• Absoluut aantal neutrofielen < 1,5 x 10^9/L
• Aantal bloedplaatjes < 100 x 10^9/L
• Hemoglobine < 90 g/L
• alanine aminotransferase > 2,5 maal bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of > 5 maal ULN bij aanwezigheid van levermetastasen; aspartaataminotransferase > 2,5 keer ULN bij geen aantoonbare levermetastasen of > 5 keer ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
• Totaal bilirubine > 1,5 maal ULN indien geen levermetastasen of > 3 maal ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen
• Serumcreatinine > 1,5 maal ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault) - bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine > 1,5 maal ULN is
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten