Osimertinib med eller utan bevacizumab vid behandling av patienter med EGFR-positiv icke-småcellig lungcancer och hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

• Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med en aktiverande EGFR-mutation (exon 19-deletion, L858R-punktmutation eller någon annan mutation som är känd för att vara associerad med EGFR TKI-känslighet); närvaron av en aktiverande EGFR-mutation kan dokumenteras i tumörvävnad eller genom plasmatestning om den utförs i ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierat laboratorium
• Ingen tidigare behandling med en EGFR TKI; patienten kan ha fått kemoterapi för tidigt eller framskriden sjukdom men detta krävs inte; tidigare immunterapi är inte tillåten
• Patienter måste ha minst en mätbar CNS-skada som är asymtomatisk, obehandlad och inte kräver lokal terapi vid tidpunkten för inskrivningen; mätbar CNS-sjukdom definieras som en hjärnmetastas som noggrant kan mätas i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 5 mm (>= 0,5 cm) med hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT); om lesionen är 5-10 mm stor och är den enda mätbara sjukdomen, måste MRT-undersökning utföras med 1,5 mm skivtjocklek eller mindre; en historia av tidigare behandlade hjärnmetastaser är tillåten, men alla lesioner som finns vid tidpunkten för strålbehandling av hela hjärnan eller som ingår i det stereotaktiska strålbehandlingsfältet (eller inom 2 mm från den behandlade lesionen) kommer INTE att betraktas som "obehandlad" om den inte är ny eller dokumenterat ha utvecklats otvetydigt sedan behandlingen
• Patienter behöver inte ha mätbar systemisk (dvs. icke-CNS) sjukdom; om den finns, måste mätbar systemsjukdom kunna mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm) med konventionella tekniker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiraldatortomografi (CT)-skanning, MRI eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Användning av antikonvulsiva medel är tillåten, så länge som patienten har en stabil dos utan anfallsaktivitet i minst 2 veckor innan försöksbehandlingen påbörjas

• Kvinnliga försökspersoner bör använda mycket effektiva preventivmedel och måste ha ett negativt graviditetstest och inte amma innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis för att de inte är fertila genom att uppfylla en av följande kriterier vid screening:

  • Postmenopausal definierad som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar
  • Kvinnor under 50 år skulle övervägas att vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och med nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausala intervallet för institutionen
  • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering
• Fertila män bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel under och i 4 månader efter AZD9291 (osimertinib), och fertila kvinnor måste gå med på att använda adekvata preventivmedel under och i 6 veckor efter AZD9291 (osimertinib); fertila män och kvinnor måste gå med på att använda adekvata preventivmedel under studieterapin och i minst 6 månader efter avslutad bevacizumabbehandling; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Symtomatiska hjärnmetastaser eller symtomatisk leptomeningeal sjukdom; asymptomatisk leptomeningeal sjukdom är tillåten
• Patienter med hjärnmetastaser för vilka fullständig kirurgisk resektion är kliniskt lämplig
• Tidigare behandling med någon EGFR TKI
• Tidigare behandling med medel riktade mot VEGF-vägen, inklusive bevacizumab
• Användning av kortikosteroider för att kontrollera cerebralt ödem eller behandla neurologiska symtom kommer inte att tillåtas, och patienter som tidigare behövt kortikosteroider för symtomkontroll måste vara avstängda med steroider i minst 3 dagar utan att symtomen återkommer innan försöksbehandling påbörjas; kortikosteroider för andra indikationer är tillåtna
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel och kanske inte har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en undersökningsenhet inom fem halveringstider av substansen eller 3 månader, beroende på vilket som är längst
• Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start med undantag för alopeci och grad 2 platinaterapirelaterad neuropati
• Samtidiga, aktiva maligniteter utöver de som studeras (andra än kutant skivepitelcancer eller basalcellscancer)
• Alla kontraindikationer för MRT (dvs. patienter med pacemaker eller annan metallimplanterad medicinsk utrustning)
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AZD9291 (osimertinib) eller bevacizumab
• Urinprotein bör screenas genom urinanalys; om protein är 2+ eller högre, bör 24-timmars urinprotein erhållas; patienter med 24-timmars urinprotein >= 1000 mg exkluderas
• Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före dag 1

• Invasiva procedurer definieras enligt följande:

  • Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före behandling dag 1
  • Förväntning om behov av större kirurgiska ingrepp under studiens gång
  • Kärnbiopsi inom 7 dagar före dag 1 (D1) behandling
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1

• Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom exkluderas

  • Otillräckligt kontrollerad hypertoni (HTN) (systoliskt blodtryck [SBP] > 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck [DBP] > 90 mmHg trots antihypertensiv medicin)
  • Historik av cerebrovaskulär olycka (CVA) inom 6 månader (se ytterligare krav för adjuvansprotokoll)
  • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader (se ytterligare krav för adjuvansprotokoll)
  • New York Heart Association grad II eller högre kronisk hjärtsvikt
  • Allvarlig och otillräckligt kontrollerad hjärtarytmi
  • Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, historia av aortadissektion)
  • Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom

• Något av följande hjärtkriterier:

  • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (Fridericias korrigeringsformel [QTcF]) > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), med hjälp av screeningklinikens EKG-maskin härlett korrigerat QT-värde (QTc)
  • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock)
  • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet
• Bevis på blödande diates eller koagulopati (inklusive kliniskt signifikant hemoptys)
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD9291 (osimertinib)
• Patienter med känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Patienter som för närvarande får (eller inte kan sluta använda innan de får den första dosen av studiebehandlingen) läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara potenta inducerare av CYP3A4 (minst 3 veckor innan); alla patienter måste försöka undvika samtidig användning av mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller intag av livsmedel med känd inducerande effekt på CYP3A4
• Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad hypertoni, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som enligt utredarens åsikt gör det oönskat för patienten att delta i försöket eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV); screening för kroniska tillstånd krävs inte
• Historik med överkänslighetsaktiva eller inaktiva hjälpämnen av AZD9291 (osimertinib) eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD9291 (osimertinib)
• Absolut antal neutrofiler < 1,5 x 10^9/L
• Trombocytantal < 100 x 10^9/L
• Hemoglobin < 90 g/L
• Alaninaminotransferas > 2,5 gånger övre normalgräns (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller > 5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser; aspartataminotransferas > 2,5 gånger ULN om inga påvisbara levermetastaser eller > 5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser
• Totalt bilirubin > 1,5 gånger ULN om inga levermetastaser eller > 3 gånger ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
• Serumkreatinin > 1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance < 50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation) - bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är > 1,5 gånger ULN
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav