Osimertinib med eller uten bevacizumab ved behandling av pasienter med EGFR-positiv ikke-småcellet lungekreft og hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med en aktiverende EGFR-mutasjon (ekson 19-sletting, L858R-punktmutasjon eller enhver annen mutasjon som er kjent for å være assosiert med EGFR TKI-sensitivitet); tilstedeværelse av en aktiverende EGFR-mutasjon kan dokumenteres i tumorvev eller ved plasmatesting hvis utført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium
• Ingen tidligere behandling med en EGFR TKI; pasienten kan ha mottatt kjemoterapi for tidlig eller avansert sykdom, men dette er ikke nødvendig; tidligere immunterapi er ikke tillatt
• Pasienter må ha minst én målbar CNS-lesjon som er asymptomatisk, ubehandlet og ikke krever lokal terapi på tidspunktet for registrering; målbar CNS-sykdom er definert som en hjernemetastase som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 5 mm (>= 0,5 cm) med hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI); hvis lesjonen er 5-10 mm i størrelse og er den eneste målbare sykdommen, må MR-avbildning utføres med 1,5 mm skivetykkelse eller mindre; en historie med tidligere behandlede hjernemetastaser er tillatt, men enhver lesjon som er tilstede på tidspunktet for helhjernestrålebehandling eller inkludert i det stereotaktiske strålebehandlingsfeltet (eller innenfor 2 mm fra den behandlede lesjonen) vil IKKE anses som "ubehandlet" med mindre den er ny eller dokumentert å ha utviklet seg utvetydig siden behandlingen
• Pasienter er ikke pålagt å ha målbare systemiske (dvs. ikke-CNS) sykdom; hvis tilstede, må målbar systemisk sykdom kunne måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm) med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiral computertomografi (CT) skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Bruk av krampestillende midler er tillatt så lenge pasienten har en stabil dose uten anfallsaktivitet i minst 2 uker før oppstart av prøvebehandling

• Kvinnelige forsøkspersoner bør bruke svært effektive prevensjonstiltak, og må ha en negativ graviditetstest og ikke amme før start av dosering dersom de er i fertil alder eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle en av følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
  • Kvinner under 50 år vil vurderes som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for institusjonen.
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
• Fertile menn bør være villige til å bruke barriereprevensjon under og i 4 måneder etter AZD9291 (osimertinib), og fertile kvinner må godta å bruke tilstrekkelige prevensjonstiltak under og i 6 uker etter AZD9291 (osimertinib); fertile menn og kvinner må godta å bruke adekvate prevensjonstiltak under studiebehandling og i minst 6 måneder etter fullført behandling med bevacizumab; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatiske hjernemetastaser eller symptomatisk leptomeningeal sykdom; asymptomatisk leptomeningeal sykdom er tillatt
• Pasienter med hjernemetastaser for hvem fullstendig kirurgisk reseksjon er klinisk hensiktsmessig
• Tidligere behandling med en hvilken som helst EGFR TKI
• Tidligere behandling med midler rettet mot VEGF-veien, inkludert bevacizumab
• Bruk av kortikosteroider for å kontrollere cerebralt ødem eller behandle nevrologiske symptomer vil ikke være tillatt, og pasienter som tidligere har krevd kortikosteroider for symptomkontroll, må være av med steroider i minst 3 dager uten tilbakevendende symptomer før oppstart av prøvebehandling; Kortikosteroider for andre indikasjoner er tillatt
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler og kan ikke ha deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller ved bruk av en undersøkelsesenhet innen fem halveringstider av forbindelsen eller 3 måneder, avhengig av hva som er størst
• Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen, med unntak av alopecia og grad 2 platinaterapirelatert nevropati
• Samtidige, aktive maligniteter i tillegg til det som studeres (annet enn kutant plateepitelkarsinom eller basalcellekarsinom)
• Enhver kontraindikasjon for MR (dvs. pasienter med pacemakere eller annet metallimplantert medisinsk utstyr)
• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD9291 (osimertinib) eller bevacizumab
• Urinprotein bør screenes ved urinanalyse; hvis protein er 2+ eller høyere, bør 24-timers urinprotein oppnås; Pasienter med 24-timers urinprotein >= 1000 mg er ekskludert
• Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før dag 1

• Invasive prosedyrer definert som følger:

  • Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 behandling
  • Forventning om behov for større kirurgiske inngrep i løpet av studiet
  • Kjernebiopsi innen 7 dager før dag 1 (D1) behandling
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1

• Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom er ekskludert

  • Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (HTN) (systolisk blodtrykk [SBP] > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk [DBP] > 90 mmHg til tross for antihypertensiv medisinering)
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) innen 6 måneder (se tilleggskrav for adjuvante protokoller)
  • Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder (se tilleggskrav for adjuvante protokoller)
  • New York Heart Association grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt
  • Alvorlig og utilstrekkelig kontrollert hjertearytmi
  • Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, historie med aortadisseksjon)
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (Fridericias korreksjonsformel [QTcF]) > 470 ms oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin avledet korrigert QT (QTc) verdi
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk)
  • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre kjente samtidige medisiner for å forlenge QT-intervallet
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati (inkludert klinisk signifikant hemoptyse)
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av AZD9291 (osimertinib)
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor eggstokkceller fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Pasienter som for tiden mottar (eller ikke kan slutte å bruke før de mottar den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente indusere av CYP3A4 (minst 3 uker før); alle pasienter må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente indusereffekter på CYP3A4
• Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta. i forsøket eller som ville sette overholdelse av protokollen i fare, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV); screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig
• Anamnese med overfølsomhetsaktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD9291 (osimertinib) eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD9291 (osimertinib)
• Absolutt nøytrofiltall < 1,5 x 10^9/L
• Blodplateantall < 100 x 10^9/L
• Hemoglobin < 90 g/L
• Alaninaminotransferase > 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser; aspartataminotransferase > 2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
• Totalt bilirubin > 1,5 ganger ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 ganger ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
• Serumkreatinin > 1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen) - bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er > 1,5 ganger ULN
• Utforskerens vurdering om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav