Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky a farmakodynamiky AZD0284 u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Zdravé mužské a/nebo ženské subjekty ve věku 18 až 50 let (včetně) s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci.

3. Feny musí mít negativní těhotenský test při screeningu a při přijetí na oddělení, nesmí být kojící a musí být neplodné, potvrzené při screeningu splněním jednoho z následujících kritérií.

   • Postmenopauza definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb a hladin FSH v postmenopauzálním rozmezí.
   • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.
4. Mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 30 kg/m2 včetně a vážit alespoň 50 kg a ne více než 100 kg včetně.
5. Hormonální substituční terapie není povolena ženám, aby se vyloučila jakákoli léková interakce mezi hormonální substituční terapií a AZD0284

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru PI může buď vystavit subjekt riziku kvůli účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost subjektu účastnit se studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního (GI), jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
3. Jakékoli klinicky významné onemocnění, infekce, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 4 týdnů od prvního podání IMP.
4. Jakékoli klinicky významné abnormality ve výsledcích klinické chemie, hematologie nebo analýzy moči podle posouzení PI.
5. Jakýkoli pozitivní výsledek screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C a virus lidské imunodeficience (HIV).

6. Abnormální vitální funkce, po 10 minutách odpočinku vleže, definované jako některý z následujících:

   • Systolický TK (SBP) < 90 mmHg nebo ≥ 140 mmHg
   • Diastolický TK (DBP) < 50 mmHg nebo ≥ 90 mmHg
   • Puls < 45 nebo > 85 tepů za minutu (bpm)
7. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG, které považuje PI, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu, včetně abnormální morfologie vlny ST-T, zejména v protokolu definované primární svod nebo hypertrofii levé komory. Prodloužený QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 450 ms nebo zkrácený QTcF < 340 ms nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
8. Zkrácení intervalu PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms je přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz komorové preexcitace)
9. Prodloužení intervalu PR (PQ) (> 240 ms) intermitentní sekundová (Wenckebachova blokáda ve spánku není výlučná) nebo atrioventrikulární (AV) blokáda třetího stupně nebo AV disociace.
10. Přetrvávající nebo intermitentní úplná blokáda raménka (BBB), neúplná blokáda raménka (IBBB) nebo zpoždění intraventrikulárního vedení (IVCD) s QRS > 110 ms. Subjekty s QRS > 110 ms, ale < 115 ms jsou přijatelné, pokud neexistuje důkaz např. ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace
11. Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog, jak posoudil PI
12. Současní kuřáci nebo ti, kteří během předchozích 3 měsíců kouřili nebo užívali nikotinové produkty.
13. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného příjmu alkoholu podle posouzení PI.
14. Pozitivní screening na zneužívání drog nebo kotinin (nikotin) při screeningu nebo přijetí na oddělení nebo pozitivní screening na alkohol při přijetí na oddělení před prvním podáním IMP.
15. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost, jak bylo posouzeno podle PI, nebo anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD0284.
16. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda), podle posouzení PI.
17. Použití léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním IMP.
18. Užívání jakéhokoli předepsaného nebo nepředepsaného léku včetně antacidů, analgetik (jiných než paracetamol/acetaminofen), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů během 2 týdnů před prvním podáním IMP nebo delší, pokud má lék dlouhý poločas.
19. Darování plazmy do jednoho měsíce od screeningu nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před screeningem
20. Obdržel další novou chemickou entitu (definovanou jako sloučenina, která nebyla schválena pro marketing) do 3 měsíců od prvního podání hodnoceného přípravku v této studii. Období vyloučení začíná 3 měsíce po poslední dávce nebo jeden měsíc po poslední návštěvě, podle toho, co je nejdelší. Poznámka: subjekty, které souhlasily a byly podrobeny screeningu, ale nebyly randomizovány v této studii nebo předchozí studii fáze I, nejsou vyloučeny.
21. Příjem živých virových nebo živých bakteriálních vakcín (jako je BCG) 3 měsíce před randomizací v den 1.
22. Zranitelné subjekty, např. držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručnictví nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení
23. Subjekty, které dříve dostávaly AZD0284
24. Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti Astra Zeneca nebo studijního místa nebo jejich blízkých příbuzných.
25. Úsudek PI, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů studie nebo se u nich předpokládá, že není pravděpodobné, že by dodržoval postupy studie, omezení a požadavky.
26. Subjekty, které jsou vegany nebo mají lékařská dietní omezení.
27. Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s PI.

28. Subjekt se zvýšeným rizikem infekce

    • Anamnéza a/nebo přítomnost tuberkulózy (TB); pozitivní výsledek testu uvolňování IFN-y (IGRA) (tj. QuantiFERON TB-Gold) lze test opakovat, pokud je počáteční výsledek testu neurčitý. Subjekty, které pobývaly v oblastech, kde je tuberkulóza nebo mykóza endemické během 90 dnů před screeningem, nebo kteří mají v úmyslu takovou oblast během trvání studie navštívit.
    • Je ve vysoce rizikové skupině pro infekci HIV během posledních 6 měsíců.
    • Subjekty s aktivní malignitou nebo neoplastickým onemocněním v předchozích 5 letech jiným než povrchový bazaliom.
    • Jedinci, kteří dostali živou nebo oslabenou vakcínu během 4 týdnů před podáním dávky.
    • Subjekty s anamnézou onemocnění naznačující abnormální imunitní funkci.

    Kromě toho se za kritérium pro vyloučení z volitelné genetické složky studie považuje následující:

29. Předchozí transplantace kostní dřeně.
30. Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genetického vzorku nebo předchozí transplantace kostní dřeně.