Undersøgelse for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetik og farmakodynamik af AZD0284 hos raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Sunde mandlige og/eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 50 år (inklusive) med egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur.

3. Kvinderne skal have en negativ graviditetstest ved screening og ved indlæggelse på afdelingen, må ikke være diegivende og skal være i ikke-fertil alder, bekræftet ved screening ved at opfylde et af følgende kriterier.

   • Postmenopausal defineret som amenoré i mindst 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger og FSH-niveauer i det postmenopausale område.
   • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
4. Har et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 30 kg/m2 inklusive og vejer mindst 50 kg og ikke mere end 100 kg inklusive.
5. Hormonerstatningsterapi er ikke tilladt for kvinder for at udelukke enhver lægemiddelinteraktion mellem hormonsubstitutionsterapien og AZD0284

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med enhver klinisk signifikant sygdom eller lidelse, som efter PI's mening enten kan bringe forsøgspersonen i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller forsøgspersonens evne til at deltage i undersøgelsen.
2. Anamnese eller tilstedeværelse af gastrointestinal (GI), lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
3. Enhver klinisk signifikant sygdom, infektion, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for 4 uger efter den første administration af IMP.
4. Enhver klinisk signifikant abnormitet i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyseresultater, som bedømt af PI.
5. Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C antistof og humant immundefektvirus (HIV).

6. Unormale vitale tegn, efter 10 minutters liggende hvile, defineret som et af følgende:

   • Systolisk BP (SBP) < 90 mmHg eller ≥ 140 mmHg
   • Diastolisk BP (DBP) < 50 mmHg eller ≥ 90 mmHg
   • Puls < 45 eller > 85 slag i minuttet (bpm)
7. Alle klinisk signifikante abnormiteter i hvile-EKG'ets rytme, overledning eller morfologi og alle klinisk vigtige abnormiteter i 12-aflednings-EKG'et som vurderet af PI, som kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer, herunder unormal ST-T-bølgemorfologi, især i protokollen defineret primær ledning eller venstre ventrikel hypertrofi. Forlænget QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 450 ms eller forkortet QTcF < 340 ms eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
8. PR(PQ) intervalforkortelse < 120 ms (PR > 110 ms, men < 120 ms er acceptabelt, hvis der ikke er tegn på ventrikulær præ-excitation)
9. PR (PQ) intervalforlængelse (> 240 ms) intermitterende anden (Wenckebach blok under søvn er ikke udelukkende) eller tredje grad atrioventrikulær (AV) blok eller AV dissociation.
10. Vedvarende eller intermitterende komplet bundtgrenblok (BBB), ufuldstændig bundtgrenblok (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med QRS > 110 ms. Forsøgspersoner med QRS > 110 ms men < 115 ms er acceptable, hvis der ikke er tegn på f.eks. ventrikulær hypertrofi eller præ-excitation
11. Kendt eller mistænkt historie med stofmisbrug, som bedømt af PI
12. Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter inden for de seneste 3 måneder.
13. Anamnese med alkoholmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol, som bedømt af PI.
14. Positiv screening for misbrugsstoffer eller cotinin (nikotin) ved screening eller indlæggelse på afdelingen eller positiv screening for alkohol ved indlæggelse på afdelingen før den første administration af IMP.
15. Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som vurderet ud fra PI eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en kemisk struktur eller klasse, der ligner AZD0284.
16. Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade), som bedømt af PI.
17. Brug af lægemidler med enzyminducerende egenskaber såsom perikon inden for 3 uger før den første administration af IMP.
18. Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin inklusive antacida, analgetika (bortset fra paracetamol/acetaminophen), naturlægemidler, megadosis vitaminer (indtag af 20 til 600 gange den anbefalede daglige dosis) og mineraler i løbet af de 2 uger før den første administration af IMP eller længere, hvis medicinen har en lang halveringstid.
19. Plasmadonation inden for en måned efter screening eller enhver bloddonation/blodtab > 500 ml i løbet af de 3 måneder før screening
20. Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for 3 måneder efter den første administration af forsøgsproduktet i denne undersøgelse. Udelukkelsesperioden begynder 3 måneder efter den sidste dosis eller en måned efter det sidste besøg, alt efter hvad der er længst. Bemærk: forsøgspersoner, der er godkendt og screenet, men ikke randomiseret i denne undersøgelse eller et tidligere fase I-studie, er ikke udelukket.
21. Modtagelse af levende virale eller levende bakterielle vacciner (såsom BCG) 3 måneder før randomisering på dag 1.
22. Sårbare subjekter, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, formynderskab eller forpligtet til en institution ved statslig eller juridisk ordre
23. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget AZD0284
24. Inddragelse af enhver Astra Zeneca- eller studiestedsmedarbejder eller deres nære slægtninge.
25. Bedømmelse fra PI om, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har nogle igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne, begrænsninger og krav.
26. Emner, der er veganere eller har medicinske kostrestriktioner.
27. Emner, der ikke kan kommunikere pålideligt med PI.

28. Personer, der har øget risiko for infektion

    • Anamnese og/eller tilstedeværelse af tuberkulose (TB); positivt resultat for IFN-y release assay (IGRA) (dvs. QuantiFERON TB-Gold) testen kan gentages, hvis det indledende testresultat er ubestemmeligt. Forsøgspersoner, der har opholdt sig i områder, hvor tuberkulose eller mykose er endemisk i 90 dage før screening, eller som har til hensigt at besøge en sådan region i løbet af undersøgelsen.
    • Er i en højrisikogruppe for HIV-infektion inden for de sidste 6 måneder.
    • Personer med aktiv malignitet eller neoplastisk sygdom inden for de foregående 5 år, bortset fra overfladisk basalcellecarcinom.
    • Forsøgspersoner, der har modtaget levende eller svækket vaccine i de 4 uger før dosering.
    • Personer med en sygdomshistorie, der tyder på unormal immunfunktion.

    Derudover betragtes følgende som et kriterium for udelukkelse fra undersøgelsens valgfri genetiske komponent:

29. Tidligere knoglemarvstransplantation.
30. Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøveindsamling eller tidligere knoglemarvstransplantation.