Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики AZD0284 у здоровых субъектов

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Здоровые мужчины и/или женщины в возрасте от 18 до 50 лет (включительно) с подходящими венами для катетеризации или повторной венепункции.

3. Женщины должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге и при поступлении в отделение, не должны кормить грудью и не иметь детородного потенциала, что подтверждается при скрининге выполнением одного из следующих критериев.

   • Постменопауза определяется как аменорея в течение как минимум 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов и уровней ФСГ в постменопаузальном диапазоне.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
4. Иметь индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/м2 включительно и весить не менее 50 кг и не более 100 кг включительно.
5. Заместительная гормональная терапия не разрешена для женщин, чтобы исключить любое лекарственное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и AZD0284.

Критерий исключения:

1. Наличие в анамнезе любого клинически значимого заболевания или расстройства, которое, по мнению ИП, может либо подвергнуть субъекта риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность субъекта участвовать в исследовании.
2. Наличие в анамнезе или наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени или почек или любых других состояний, которые, как известно, препятствуют всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
3. Любое клинически значимое заболевание, инфекция, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения ИМФ.
4. Любые клинически значимые отклонения в результатах клинической химии, гематологии или анализа мочи, судя по PI.
5. Любой положительный результат скрининга на сывороточный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к гепатиту С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

6. Аномальные жизненные показатели после 10-минутного отдыха в положении лежа, определяемые как любое из следующего:

   • Систолическое АД (САД) < 90 мм рт.ст. или ≥ 140 мм рт.ст.
   • Диастолическое АД (ДАД) < 50 мм рт.ст. или ≥ 90 мм рт.ст.
   • Пульс < 45 или > 85 ударов в минуту (уд/мин)
7. Любые клинически значимые аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое и любые клинически значимые аномалии на ЭКГ в 12 отведениях по оценке PI, которые могут мешать интерпретации изменений интервала QTc, включая аномальную морфологию ST-T, особенно в протоколе определяется первичное отведение или гипертрофия левого желудочка. Удлиненный интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 450 мс или укороченный QTcF < 340 мс или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
8. Укорочение интервала PR(PQ) < 120 мс (PR> 110 мс, но < 120 мс допустимо, если нет признаков преждевременного возбуждения желудочков)
9. Удлинение интервала PR (PQ) (> 240 мс), перемежающаяся секундная (блокада Венкебаха во время сна не является исключительным) или атриовентрикулярная (АВ) блокада третьей степени, или АВ-диссоциация.
10. Стойкая или перемежающаяся полная блокада ножек пучка Гиса (ГНПГ), неполная блокада ножек пучка Гиса (ВНПГ) или задержка внутрижелудочкового проведения (ВВП) с QRS > 110 мс. Субъекты с QRS> 110 мс, но < 115 мс приемлемы, если нет признаков, например, гипертрофия желудочков или преждевременное возбуждение
11. Известное или предполагаемое злоупотребление наркотиками в анамнезе, согласно оценке PI
12. Текущие курильщики или те, кто курил или использовал никотиновые продукты в течение предыдущих 3 месяцев.
13. Злоупотребление алкоголем или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе по оценке PI.
14. Положительный результат скрининга на наркотики или котинин (никотин) при обследовании или поступлении в отделение или положительный результат скрининга на алкоголь при поступлении в отделение до первого введения ИЛП.
15. Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или постоянная клинически значимая аллергия/гиперчувствительность, судя по индексу PI, или гиперчувствительность в анамнезе к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD0284.
16. Чрезмерное потребление напитков или продуктов, содержащих кофеин (например, кофе, чай, шоколад), согласно оценке PI.
17. Использование препаратов с ферментативными свойствами, таких как зверобой, в течение 3 недель до первого введения ИМФ.
18. Использование любых предписанных или не назначенных лекарств, включая антациды, анальгетики (кроме парацетамола/ацетаминофена), растительные лекарственные средства, мегадозы витаминов (прием в 20–600 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу) и минералов в течение 2 недель до первого введения IMP или дольше, если лекарство имеет длительный период полувыведения.
19. Сдача плазмы в течение одного месяца после скрининга или любая сдача крови/кровопотеря > 500 мл в течение 3 месяцев до скрининга
20. Получил еще одно новое химическое соединение (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи) в течение 3 месяцев после первого введения исследуемого продукта в этом исследовании. Период исключения начинается через 3 месяца после последней дозы или через месяц после последнего визита, в зависимости от того, какой из этих периодов дольше. Примечание: субъекты, давшие согласие и прошедшие скрининг, но не рандомизированные в этом исследовании или предыдущем исследовании фазы I, не исключаются.
21. Получение живых вирусных или живых бактериальных вакцин (таких как БЦЖ) за 3 месяца до рандомизации в День 1.
22. Уязвимые субъекты, например, содержащиеся под стражей, находящиеся под защитой взрослых под опекой, попечительством или помещенные в учреждение по решению правительства или суда
23. Субъекты, которые ранее получали AZD0284
24. Участие любого сотрудника Astra Zeneca или учебного центра или их близких родственников.
25. Решение PI о том, что субъект не должен участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в течение периода скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соблюдения процедур исследования, ограничения и требования.
26. Субъекты, которые являются веганами или имеют медицинские диетические ограничения.
27. Субъекты, которые не могут надежно общаться с PI.

28. Субъект с повышенным риском заражения

    • История и / или наличие туберкулеза (ТБ); положительный результат теста на высвобождение IFN-γ (IGRA) (т.е. QuantiFERON TB-Gold) тест можно повторить, если первоначальный результат теста не определен. Субъекты, проживавшие в регионах, эндемичных по туберкулезу или микозу, в течение 90 дней до скрининга или намеревающиеся посетить такой регион в течение всего периода исследования.
    • Находится в группе высокого риска по ВИЧ-инфекции в течение последних 6 месяцев.
    • Субъекты с активной злокачественной опухолью или неопластическим заболеванием в предыдущие 5 лет, кроме поверхностной базально-клеточной карциномы.
    • Субъекты, получившие живую или аттенуированную вакцину за 4 недели до введения дозы.
    • Субъекты с историей болезни, предполагающей аномальную иммунную функцию.

    Кроме того, критерием исключения из факультативного генетического компонента исследования считается:

29. Предыдущая трансплантация костного мозга.
30. Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца или предыдущей трансплантации костного мозга.