Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética y farmacodinámica de AZD0284 en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Sujetos masculinos y/o femeninos sanos de 18 a 50 años (inclusive) con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida.

3. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y al ingresar a la Unidad, no deben estar en período de lactancia y no deben tener capacidad para procrear, confirmado en la selección mediante el cumplimiento de uno de los siguientes criterios.

   • Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses o más después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos y niveles de FSH en el rango posmenopáusico.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
4. Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 inclusive y pesar al menos 50 kg y no más de 100 kg inclusive.
5. La terapia de reemplazo hormonal no está permitida para las mujeres para excluir cualquier interacción farmacológica entre la terapia de reemplazo hormonal y AZD0284

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del IP, pueda poner en riesgo al sujeto debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
2. Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal (GI), hepática o renal, o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
3. Cualquier enfermedad clínicamente significativa, infección, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de IMP.
4. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en los resultados de química clínica, hematología o análisis de orina, según lo juzgado por el PI.
5. Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B en suero (HBsAg), el anticuerpo de la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

6. Signos vitales anormales, después de 10 minutos de reposo en decúbito supino, definidos como cualquiera de los siguientes:

   • PA sistólica (PAS) < 90 mmHg o ≥ 140 mmHg
   • PA diastólica (PAD) < 50 mmHg o ≥ 90 mmHg
   • Pulso < 45 o > 85 latidos por minuto (bpm)
7. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo y cualquier anormalidad clínicamente importante en el ECG de 12 derivaciones según lo considere el PI que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc, incluida la morfología anormal de la onda ST-T, particularmente en el protocolo se definió derivación primaria o hipertrofia ventricular izquierda. Intervalo QT prolongado corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms o QTcF acortado < 340 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
8. Acortamiento del intervalo PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms pero < 120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular)
9. Prolongación del intervalo PR (PQ) (> 240 ms), bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado intermitente (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño no es exclusivo) o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, o disociación AV.
10. Bloqueo completo de rama (BBB) ​​persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama (IBBB) o retraso de la conducción intraventricular (IVCD) con QRS > 110 ms. Los sujetos con QRS > 110 ms pero < 115 ms son aceptables si no hay evidencia de p. hipertrofia ventricular o preexcitación
11. Historial conocido o sospechado de abuso de drogas, según lo juzgado por el PI
12. Fumadores actuales o aquellos que han fumado o usado productos de nicotina en los últimos 3 meses.
13. Antecedentes de abuso de alcohol o ingesta excesiva de alcohol, según lo juzgado por el PI.
14. Examen positivo de drogas de abuso o cotinina (nicotina) en el examen o ingreso a la Unidad o examen positivo de alcohol en el ingreso a la Unidad antes de la primera administración de IMP.
15. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, según lo juzgado por el PI o antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar a AZD0284.
16. Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate), a juzgar por el PI.
17. Uso de fármacos con propiedades inductoras de enzimas como la hierba de San Juan en las 3 semanas anteriores a la primera administración de IMP.
18. Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (que no sean paracetamol/acetaminofén), remedios herbales, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las 2 semanas previas a la primera administración de IMP o más si el medicamento tiene una vida media larga.
19. Donación de plasma en el plazo de un mes desde la selección o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre > 500 ml durante los 3 meses anteriores a la selección
20. Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 3 meses posteriores a la primera administración del producto en investigación en este estudio. El período de exclusión comienza 3 meses después de la dosis final o un mes después de la última visita, lo que sea más largo. Nota: los sujetos que dieron su consentimiento y se seleccionaron, pero que no fueron aleatorizados en este estudio o en un estudio de Fase I anterior, no están excluidos.
21. Recepción de vacunas virales vivas o bacterianas vivas (como BCG) 3 meses antes de la aleatorización en el Día 1.
22. Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernamental o judicial
23. Sujetos que han recibido previamente AZD0284
24. Participación de cualquier empleado de Astra Zeneca o del sitio de estudio o sus familiares cercanos.
25. El juicio del IP de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio, restricciones y requisitos.
26. Sujetos que son veganos o tienen restricciones dietéticas médicas.
27. Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el PI.

28. Sujetos que tienen mayor riesgo de infección.

    • Antecedentes y/o presencia de tuberculosis (TB); resultado positivo para el ensayo de liberación de IFN-γ (IGRA) (es decir, QuantiFERON TB-Gold), la prueba puede repetirse si el resultado de la prueba inicial es indeterminado. Sujetos que hayan residido en regiones donde la tuberculosis o la micosis sean endémicas durante los 90 días anteriores a la selección o que tengan la intención de visitar dicha región durante la duración del estudio.
    • Está en un grupo de alto riesgo de infección por VIH en los últimos 6 meses.
    • Sujetos con malignidad activa o enfermedad neoplásica en los 5 años anteriores que no sea carcinoma basocelular superficial.
    • Sujetos que hayan recibido vacuna viva o atenuada en las 4 semanas previas a la dosificación.
    • Sujetos con antecedentes de enfermedad que sugieran una función inmunitaria anormal.

    Además, se considera criterio de exclusión del componente genético opcional del estudio:

29. Trasplante previo de médula ósea.
30. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de la recolección de la muestra genética o del trasplante de médula ósea anterior.