Estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética e farmacodinâmica do AZD0284 em indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino e/ou feminino com idade entre 18 e 50 anos (inclusive) com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.

3. As mulheres devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e na admissão na Unidade, não devem ser lactantes e não devem ter potencial para engravidar, confirmado na triagem pelo preenchimento de um dos seguintes critérios.

   • Pós-menopausa definida como amenorreia por pelo menos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos e níveis de FSH na faixa pós-menopausa.
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
4. Ter um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 30 kg/m2 inclusive e pesar no mínimo 50 kg e no máximo 100 kg inclusive.
5. A terapia de reposição hormonal não é permitida para mulheres para excluir qualquer interação medicamentosa entre a terapia de reposição hormonal e o AZD0284

Critério de exclusão:

1. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do PI, pode colocar o sujeito em risco por causa da participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
2. História ou presença de doença gastrointestinal (GI), hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
3. Qualquer doença clinicamente significativa, infecção, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração de IMP.
4. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas em resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, conforme julgado pelo PI.
5. Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície sérico da hepatite B (HBsAg), anticorpo para hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV).

6. Sinais vitais anormais, após 10 minutos de repouso em decúbito dorsal, definidos como qualquer um dos seguintes:

   • PA sistólica (PAS) < 90 mmHg ou ≥ 140 mmHg
   • PA diastólica (PAD) < 50 mmHg ou ≥ 90 mmHg
   • Pulso < 45 ou > 85 batimentos por minuto (bpm)
7. Qualquer anormalidade clinicamente significativa no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e qualquer anormalidade clinicamente importante no ECG de 12 derivações, conforme considerado pelo IP, que possa interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc, incluindo morfologia anormal da onda ST-T, particularmente no protocolo definido derivação primária ou hipertrofia ventricular esquerda. Intervalo QT prolongado corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms ou QTcF encurtado < 340 ms ou história familiar de síndrome do QT longo.
8. Encurtamento do intervalo PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, mas < 120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular)
9. Prolongamento do intervalo PR (PQ) (> 240 ms) segundo intermitente (bloqueio de Wenckebach durante o sono não é exclusivo) ou bloqueio atrioventricular (AV) de terceiro grau ou dissociação AV.
10. Bloqueio de ramo completo (BBB) ​​persistente ou intermitente, bloqueio de ramo incompleto (BBI) ou atraso na condução intraventricular (CDIV) com QRS > 110 ms. Indivíduos com QRS > 110 ms, mas < 115 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de, por exemplo, hipertrofia ventricular ou pré-excitação
11. Histórico conhecido ou suspeito de abuso de drogas, conforme julgado pelo PI
12. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina nos últimos 3 meses.
13. Histórico de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool, conforme julgado pelo PI.
14. Triagem positiva para drogas de abuso ou cotinina (nicotina) na triagem ou admissão na Unidade ou triagem positiva para álcool na admissão na Unidade antes da primeira administração de IMP.
15. Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em andamento, conforme julgado pelo PI ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD0284.
16. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate), conforme julgado pelo PI.
17. Uso de drogas com propriedades indutoras de enzimas, como Erva de São João, dentro de 3 semanas antes da primeira administração de IMP.
18. Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto paracetamol/acetaminofeno), remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 vezes a dose diária recomendada) e minerais durante as 2 semanas anteriores à primeira administração de IMP ou mais se o medicamento tiver uma meia-vida longa.
19. Doação de plasma dentro de um mês após a triagem ou qualquer doação de sangue/perda de sangue > 500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem
20. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de 3 meses da primeira administração do produto experimental neste estudo. O período de exclusão começa 3 meses após a dose final ou um mês após a última consulta, o que for mais longo. Nota: os indivíduos consentidos e rastreados, mas não randomizados neste estudo ou em um estudo de Fase I anterior, não são excluídos.
21. Recebimento de vacinas virais vivas ou bacterianas vivas (como BCG) 3 meses antes da randomização no Dia 1.
22. Sujeitos vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial
23. Indivíduos que receberam anteriormente AZD0284
24. Envolvimento de qualquer funcionário da Astra Zeneca ou do local de estudo ou seus parentes próximos.
25. Julgamento do PI de que o sujeito não deve participar do estudo se tiver alguma queixa médica menor contínua ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possa interferir na interpretação dos dados do estudo ou seja considerada improvável de cumprir os procedimentos do estudo, restrições e requisitos.
26. Indivíduos que são veganos ou têm restrições alimentares médicas.
27. Sujeitos que não podem se comunicar de forma confiável com o PI.

28. Sujeito que tem maior risco de infecção

    • História e/ou presença de tuberculose (TB); resultado positivo para ensaio de liberação de IFN-γ (IGRA) (i.e. QuantiFERON TB-Gold), o teste pode ser repetido se o resultado do teste inicial for indeterminado. Indivíduos que residiram em regiões onde a tuberculose ou micose são endêmicas durante 90 dias antes da triagem ou que pretendem visitar tal região durante a duração do estudo.
    • Está em um grupo de alto risco para infecção pelo HIV nos últimos 6 meses.
    • Indivíduos com malignidade ativa ou doença neoplásica nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular superficial.
    • Indivíduos que receberam vacina viva ou atenuada nas 4 semanas anteriores à dosagem.
    • Indivíduos com histórico de doença sugerindo função imunológica anormal.

    Além disso, considera-se como critério de exclusão da componente genética facultativa do estudo:

29. Transplante de medula óssea anterior.
30. Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos em até 120 dias da data da coleta da amostra genética ou transplante prévio de medula óssea.