Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica e farmacodinamica di AZD0284 in soggetti sani

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Soggetti sani di sesso maschile e/o femminile di età compresa tra 18 e 50 anni (inclusi) con vene idonee per l'incannulamento o la venipuntura ripetuta.

3. Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al momento del ricovero presso l'Unità, non devono essere in allattamento e devono essere non potenzialmente fertili, confermate allo screening soddisfacendo uno dei seguenti criteri.

   • Post-menopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e livelli di FSH nell'intervallo post-menopausa.
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube.
4. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 inclusi e pesare almeno 50 kg e non più di 100 kg inclusi.
5. La terapia ormonale sostitutiva non è consentita alle donne per escludere qualsiasi interazione farmacologica tra la terapia ormonale sostitutiva e AZD0284

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, a parere del PI, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio, o influenzare i risultati o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
2. Storia o presenza di malattie gastrointestinali (GI), epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
3. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, infezione, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di IMP.
4. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, come giudicato dal PI.
5. Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B sierico (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

6. Segni vitali anormali, dopo 10 minuti di riposo supino, definiti come uno dei seguenti:

   • Pressione sistolica (SBP) < 90 mmHg o ≥ 140 mmHg
   • Pressione diastolica (PAD) < 50 mmHg o ≥ 90 mmHg
   • Polso < 45 o > 85 battiti al minuto (bpm)
7. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia clinicamente importante nell'ECG a 12 derivazioni considerata dal PI che possa interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, inclusa la morfologia anomala dell'onda ST-T, in particolare nel protocollo definito derivazione primaria o ipertrofia ventricolare sinistra. Intervallo QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms o QTcF accorciato < 340 ms o storia familiare di sindrome del QT lungo.
8. Accorciamento dell'intervallo PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms ma < 120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare)
9. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 240 ms), secondo intermittente (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV.
10. Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB), blocco di branca incompleto (IBBB) o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con QRS > 110 ms. I soggetti con QRS > 110 ms ma < 115 ms sono accettabili se non vi è evidenza di ad es. ipertrofia ventricolare o preeccitazione
11. Storia nota o sospetta di abuso di droghe, come giudicato dal PI
12. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nei 3 mesi precedenti.
13. Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol, come giudicato dal PI.
14. Screening positivo per droghe d'abuso o cotinina (nicotina) allo screening o al ricovero in Unità o screening positivo per alcol all'ingresso in Unità prima della prima somministrazione di IMP.
15. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, come giudicato dal PI o storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD0284.
16. Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. caffè, tè, cioccolato), come giudicato dal PI.
17. Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP.
18. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.
19. Donazione di plasma entro un mese dallo screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening
20. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 3 mesi dalla prima somministrazione del prodotto sperimentale in questo studio. Il periodo di esclusione inizia 3 mesi dopo l'ultima dose o un mese dopo l'ultima visita, a seconda di quale sia il più lungo. Nota: i soggetti acconsentiti e sottoposti a screening, ma non randomizzati in questo studio o in un precedente studio di fase I, non sono esclusi.
21. Ricezione di vaccini virali vivi o batterici vivi (come BCG) 3 mesi prima della randomizzazione il giorno 1.
22. Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico
23. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza AZD0284
24. Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di Astra Zeneca o del sito di studio o dei loro parenti stretti.
25. Giudizio del PI secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta disturbi medici minori in corso o recenti (ad es. restrizioni e requisiti.
26. Soggetti che sono vegani o hanno restrizioni dietetiche mediche.
27. Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con il PI.

28. Soggetti che hanno un aumentato rischio di infezione

    • Storia e/o presenza di tubercolosi (TB); risultato positivo per IFN-γ release assay (IGRA) (es. QuantiFERON TB-Gold) il test può essere ripetuto se il risultato del test iniziale è indeterminato. - Soggetti che hanno risieduto in regioni in cui la tubercolosi o la micosi sono endemiche nei 90 giorni precedenti lo screening o che intendono visitare tale regione durante la durata dello studio.
    • Si trova in un gruppo ad alto rischio di infezione da HIV negli ultimi 6 mesi.
    • - Soggetti con tumore maligno attivo o malattia neoplastica nei 5 anni precedenti diversi dal carcinoma basocellulare superficiale.
    • Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo o attenuato nelle 4 settimane precedenti la somministrazione.
    • Soggetti con una storia di malattia che suggerisce una funzione immunitaria anormale.

    Inoltre, il seguente è considerato un criterio per l'esclusione dalla componente genetica facoltativa dello studio:

29. Pregresso trapianto di midollo osseo.
30. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico o del precedente trapianto di midollo osseo.