Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von AZD0284 bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
2. Gesunde männliche und/oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 50 Jahren (einschließlich) mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.

3. Frauen müssen beim Screening und bei der Aufnahme in die Abteilung einen negativen Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und müssen nicht gebärfähig sein, bestätigt beim Screening durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien.

   • Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich.
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber nicht Tubenligatur.
4. einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2 einschließlich haben und mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg wiegen.
5. Eine Hormonersatztherapie ist Frauen nicht gestattet, um Arzneimittelwechselwirkungen zwischen der Hormonersatztherapie und AZD0284 auszuschließen

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung, die nach Meinung des PI entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Magen-Darm- (GI), Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
3. Jede klinisch signifikante Krankheit, Infektion, medizinischer/chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.
4. Alle klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder den Ergebnissen der Urinanalyse, wie vom PI beurteilt.
5. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper und Humanes Immunschwächevirus (HIV).

6. Abnorme Vitalfunktionen nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage, definiert als eine der folgenden:

   • Systolischer Blutdruck (SBP) < 90 mmHg oder ≥ 140 mmHg
   • Diastolischer Blutdruck (DBP) < 50 mmHg oder ≥ 90 mmHg
   • Puls < 45 oder > 85 Schläge pro Minute (bpm)
7. Alle klinisch signifikanten Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs und alle klinisch bedeutsamen Anomalien im 12-Kanal-EKG, wie vom PI beurteilt, die die Interpretation von QTc-Intervall-Änderungen beeinträchtigen können, insbesondere einschließlich abnormaler ST-T-Wellen-Morphologie im Protokoll als primäre Elektrode oder linksventrikuläre Hypertrophie definiert. Verlängertes QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms oder verkürztes QTcF < 340 ms oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
8. Verkürzung des PR(PQ)-Intervalls < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Präexzitation vorliegen)
9. PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 240 ms), intermittierender zweiter (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder atrioventrikulärer (AV) Block dritten Grades oder AV-Dissoziation.
10. Anhaltender oder intermittierender vollständiger Schenkelblock (BBB), unvollständiger Schenkelblock (IBBB) oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit QRS > 110 ms. Probanden mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn z. ventrikuläre Hypertrophie oder Präexzitation
11. Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, wie vom PI beurteilt
12. Aktuelle Raucher oder diejenigen, die in den letzten 3 Monaten geraucht oder Nikotinprodukte verwendet haben.
13. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, wie vom PI beurteilt.
14. Positives Screening auf Missbrauchsdrogen oder Cotinin (Nikotin) beim Screening oder bei der Aufnahme in die Abteilung oder positives Screening auf Alkohol bei der Aufnahme in die Abteilung vor der ersten Verabreichung von IMP.
15. Schwere Allergie/Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom PI beurteilt, oder Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte gegenüber Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD0284.
16. Übermäßige Einnahme von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade), wie vom PI beurteilt.
17. Verwendung von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP.
18. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Acetaminophen), pflanzliche Heilmittel, Megadosen-Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralstoffe während der 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.
19. Plasmaspende innerhalb eines Monats nach dem Screening oder jede Blutspende/Blutverlust > 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening
20. Hat innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats in dieser Studie eine andere neue chemische Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde) erhalten. Die Ausschlussfrist beginnt 3 Monate nach der letzten Dosis oder einen Monat nach dem letzten Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Hinweis: Probanden, die in dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie eingewilligt und gescreent, aber nicht randomisiert wurden, sind nicht ausgeschlossen.
21. Erhalt von lebenden viralen oder lebenden bakteriellen Impfstoffen (wie BCG) 3 Monate vor der Randomisierung an Tag 1.
22. Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen
23. Probanden, die zuvor AZD0284 erhalten haben
24. Beteiligung von Mitarbeitern von Astra Zeneca oder des Studienzentrums oder deren nahen Verwandten.
25. Beurteilung durch den PI, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie die Studienverfahren einhalten, Einschränkungen und Anforderungen.
26. Probanden, die Veganer sind oder medizinische Ernährungseinschränkungen haben.
27. Subjekte, die nicht zuverlässig mit dem PI kommunizieren können.

28. Subjekt mit erhöhtem Infektionsrisiko

    • Vorgeschichte und/oder Vorhandensein von Tuberkulose (TB); positives Ergebnis für den IFN-γ-Freisetzungstest (IGRA) (d. h. QuantiFERON TB-Gold) kann der Test wiederholt werden, wenn das anfängliche Testergebnis unbestimmt ist. Probanden, die sich 90 Tage vor dem Screening in Regionen aufgehalten haben, in denen Tuberkulose oder Mykose endemisch sind, oder die beabsichtigen, eine solche Region während der Dauer der Studie zu besuchen.
    • Gehört innerhalb der letzten 6 Monate zu einer Hochrisikogruppe für eine HIV-Infektion.
    • Probanden mit aktiver bösartiger oder neoplastischer Erkrankung in den letzten 5 Jahren außer oberflächlichem Basalzellkarzinom.
    • Personen, die in den 4 Wochen vor der Verabreichung einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Impfstoff erhalten haben.
    • Patienten mit einer Krankheitsgeschichte, die auf eine abnormale Immunfunktion hindeutet.

    Darüber hinaus gilt als Kriterium für den Ausschluss von der fakultativen genetischen Komponente der Studie:

29. Vorherige Knochenmarktransplantation.
30. Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe oder einer früheren Knochenmarktransplantation.