Studie Vismodegibu u pacientů s pokročilým adenokarcinomem žaludku s nadměrnou expresí SMO

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí plně informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Pacienti musí být ve věku ≥ 20 let.

3. Pokročilý adenokarcinom žaludku (včetně GEJ), který progredoval během nebo po terapii 1. linie nebo léčby druhé linie.

   • V předchozích chemoterapiích musí být obsažen fluoropyrimidin i platina
   • Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie se počítá jako 1 režim za předpokladu, že k progresi onemocnění dojde do 6 měsíců po dokončení adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie.
   • Přijatelné předchozí chemoterapeutické režimy pro tento protokol jsou chemoterapeutické režimy, které zahrnují terapii imunitními cílovými látkami. (jako je pembrolizumab, ramucirumab atd.)
4. Mít přítomnost měřitelného onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
5. Pacienti s nadměrnou expresí SMO pomocí IHC
6. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
7. Stav výkonu ECOG 0-1.
8. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce od navrhovaného data první dávky.

9. Pacienti musí mít přijatelné funkce kostní dřeně, jater a ledvin měřené během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (transfuze povolena)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Bílé krvinky (WBC) > 3 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (transfuze povolena)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (nezahrnuje pacienty s Glibertovou chorobou)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN
10. Negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou 1. den u žen ve fertilním věku.
11. Poskytnutí souhlasu s povinnou biopsií při progresi (čerstvě zmrazené bude povinné, pokud je to klinicky proveditelné)
12. Poskytnutí archivního nebo čerstvého vzorku tkáně na začátku (čerstvě zmrazené bude povinné, pokud je to klinicky proveditelné)

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. jsou v současné době zařazeni do klinického hodnocení, jehož součástí je hodnocený produkt nebo neschválené použití léku nebo zařízení, nebo jsou v průběhu posledních 21 dnů od něj přerušeni, nebo jsou současně zařazeni do jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, u něhož se předpokládá, že není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií.
2. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem Hedgehog pathway
3. Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≤ 5 let.
4. HER2 pozitivní pacienti (definovaní pomocí HER2 3+ imunohistochemicky nebo HER2 SISH +)
5. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky.
6. Léčba jakýmkoliv hodnoceným přípravkem během posledních 21 dnů před zařazením do studie (nebo delší období v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek).
7. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek). Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denusomabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
8. S výjimkou alopecie, jakékoli pokračující toxicity (> CTCAE stupeň 1) způsobené předchozí léčbou rakoviny.
9. Střevní obstrukce nebo krvácení do horního GI traktu 3. nebo 4. stupně podle CTCAE do 4 týdnů před zařazením.
10. Klidové EKG s měřitelným QTcB > 480 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
11. Pacienti s následujícími srdečními problémy: Fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 tepů za minutu na EKG v klidu, Symptomatické srdeční selhání (NYHA stupeň II-IV), Předchozí nebo současná kardiomyopatie, Těžká chlopenní choroba, Nekontrolovaná angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society stupeň II -IV navzdory lékařské terapii), akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby
12. Kojící pacientky nebo pacientky v plodném věku a pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
13. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) (přenašeč HBV je povolen)