Ultra High Field MRI fokální dětské epilepsie

1. Abstrakt Epilepsie postihuje značný počet dětí ve Spojených státech. Většina pacientů dosahuje kontroly nad svými záchvaty konvenčními léčebnými strategiemi včetně léků. Třetina pacientů však nedosáhne uspokojivé kontroly záchvatů pouze pomocí léků. Vyzkoušet lze také ketogenní dietu a úpravy životního stylu. U některých z těchto dětí může být ohnisko záchvatu lokalizováno do jedné oblasti mozku a záchvaty jsou odolné vůči konzervativním léčebným strategiím. Tyto děti mohou mít jemné strukturální/vývojové abnormality v mozku, z nichž nejčastější je fokální kortikální dysplazie. Jedná se o lokalizované oblasti abnormální laminace mozkové kůry, které mohou být extrémně jemné a obtížně detekovatelné, dokonce i pomocí nejmodernějšího zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Ještě důležitější je, že tyto léze mohou být přístupné chirurgické resekci, což vede k výraznému snížení frekvence nebo dokonce k ústupu záchvatů.

   MRI je neinvazivní zobrazovací modalita bez ionizujícího záření, která hraje ústřední roli při hodnocení anatomie, fyziologie/patofyziologie dětí s epilepsií. Je zvláště užitečný u dětí s refrakterní fokální epilepsií. Předchozí studie ukázaly, že MR zobrazení mozku s vysokým rozlišením (3T) pomáhá u některých pacientů identifikovat jemné fokální epileptogenní abnormality, včetně fokální kortikální dysplazie. Existuje však vzácné údaje, které by přímo porovnávaly výkon ultra high-field (7T) MRI, což je v současnosti vyšetřovací technika nabízející optimalizovaný kontrast a poměr signálu k šumu a vynikající prostorové rozlišení, s klinicky dostupným 3T MR zobrazením.

   Účelem této studie je zhodnotit, zda zobrazování pomocí ultravysokého pole (7T) MR zlepšuje detekci a charakterizaci jemných strukturálních epileptogenních abnormalit u dětí s fokální epilepsií.

   Význam tohoto výzkumu spočívá v tom, že identifikace fokální epileptogenní léze u dětí s refrakterní epilepsií má zásadní důsledky pro management, protože chirurgické odstranění takové léze může dramaticky zlepšit výsledky a šanci na osvobození od záchvatů.

2. Cíle (zahrnují všechny primární a sekundární cíle)

   Cíle projektu Investigators' jsou:

   Vyhodnotit účinnost 7T MRI při detekci strukturálních abnormalit u dětí, které měly 3T MRI-negativní fokální epilepsii.

   Charakterizovat konvenční a pokročilé neurozobrazovací rysy epileptogenních lézí, jako jsou kortikální dysplazie a neurogliální nádory na 7T MRI.

3. Pozadí MRI mozku s vysokým rozlišením je v současnosti nedílnou součástí diagnostického hodnocení dětí s fokální epilepsií. Když jsou identifikovány fokální epileptogenní abnormality, jako je kortikální dysplazie, strategie léčby zahrnuje vyhodnocení potenciální chirurgické resekce, která může dramaticky zlepšit výsledek. Současný klinický stav techniky 3T MRI má vyšší citlivost než konvenční 1,5T MRI. Fokální kortikální dysplazie však zůstává jednou z nejčastějších patologických diagnóz po operaci dětské epilepsie, i když není detekována současnými vyšetřeními MRI.

4. Studijní postupy

   1. Návrh studie, včetně posloupnosti a načasování studijních postupů. Vyšetřovatelé plánují provést 7T MRI mozku u dětí s diagnózou epilepsie a nálezy na EEG svědčícími pro fokální strukturální abnormalitu. Vyšetření 7T MRI bude prováděno v Kennedy Krieger Institute (KKI) jako součást jejich ambulantního hodnocení. Vyšetřovatelé plánují získat přibližně 50 účastníků.

      Před náborem dětí s epilepsií bude vybráno přibližně 2–10 zdravých dospělých dobrovolníků za účelem optimalizace protokolu snímání. Těmto dospělým bude udělen souhlas pomocí samostatného formuláře souhlasu, který je rovněž přiložen k této žádosti.

      Děti budou mít nárok, pokud již absolvovaly 3T MRI vyšetření a nemají žádné kontraindikace k MR vyšetření. K vyjádření souhlasu s účastí ve studii bude vyžadován formulář souhlasu podepsaný rodiči/právní osobou pacienta. Kromě toho bude k vyjádření souhlasu s účastí vyžadován formulář souhlasu podepsaný pacientem (pokud je starší 15 let) nebo formulář souhlasu podepsaný pacientem (je-li ve věku mezi 8–15 lety). Pacientské diagramy budou přezkoumány pro anamnézu a diagnózu.

   2. Délka studia a počet studijních návštěv požadovaných od účastníků výzkumu. Předpokládaná doba trvání této studie bude 2-5 let počínaje dubnem 2017. Vyšetření 7T MRI bude provedeno během jediné návštěvy. Tento projekt může zahrnovat jednu další cestu do nemocnice pro pacienty.

   3. Zaslepení, včetně odůvodnění zaslepení nebo nezaslepení zkoušky, je-li to relevantní.

      N/A

   4. Odůvodnění, proč účastníkům nebude poskytnuta běžná péče nebo bude současná terapie zastavena.

      N/A

   5. Odůvodnění pro zahrnutí placeba nebo neléčené skupiny. N/A
   6. Definice kritéria selhání léčby nebo vyloučení účastníka. Kritéria odstranění budou definováni jako účastníci, kteří nejsou schopni tolerovat MR proceduru z důvodu dosud neznámé klaustrofobie, neschopnosti tolerovat nehybné ležení po dobu zkouškového období nebo z důvodu přítomnosti feromagnetických implantátů bránících zobrazení.
   7. Popis toho, co se stane s účastníky, kteří dostávají terapii, když studie skončí nebo pokud účast účastníka ve studii skončí předčasně.

Nelze použít. Toto není studie léčby.

Sběr a správa dat bude prováděna s následujícími pokyny, aby byla zajištěna jejich důvěrnost a bezpečnost:

1. Důvěrnost dat: K zachování důvěrnosti dat bude použit hlavní seznam oddělený od datových formulářů, které mají pouze číslo studie.
2. Zabezpečení: Hlavní seznam a záložní kopie budou uloženy pouze na zabezpečených počítačích Johns Hopkins. Na osobním počítači jiného výrobce než Johns Hopkins budou uložena pouze neidentifikovaná data.
3. Anonymizace: Identifikátory budou po zveřejnění zničeny. Ostatní údaje budou uchovávány po dobu tří let.
4. Důvěrnost: Všechna data a záznamy vytvořené během této studie budou uchovávány jako důvěrné v souladu s institucionálními zásadami a zákonem HIPAA o soukromí subjektu a že zkoušející a další pracovníci pracoviště nepoužijí tato data a záznamy k jinému účelu než k provádění studie. Zabezpečení jsou popsána v části Shromažďování a správa dat.

5. Kritéria zahrnutí/vyloučení

   A. Kritéria pro zařazení i. Děti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 6-21 let podstupující MRI pro fokální epilepsii v nemocnici Johnse Hopkinse NEBO ii. Dospělý zdravý dobrovolník. iii. Ochotný podstoupit další vyšetření magnetickou rezonancí v 7T skeneru na Kennedy Krieger Institute.

   b. Kritéria vyloučení i. Přítomnost jakékoli kontraindikace MR vyšetření, jak je definováno v bezpečnostním screeningovém listu MRI ii. Historie kovu v lebce/oči iii. Těhotenství v době skenování iv. Pacienti v nestabilním klinickém stavu

6. Drogy / látky / zařízení

   1. Odůvodnění výběru léku a dávky nebo výběru zařízení, které se má použít.

      7T MRI podstoupí pouze pacienti s klinickou indikací k vyšetření MRI mozku. Všechna vyšetření budou provedena bez intravenózní kontrastní látky a ambulantně, bez nutnosti hluboké sedace či celkové anestezie. Přestože je FDA klasifikován jako vyšetřovací zařízení, systém 7T MR byl stejnou agenturou označen jako zařízení s nevýznamným rizikem. Toto zjištění je uvedeno v Pokynech pro průmysl a zaměstnance FDA – Kritéria pro vyšetřování významných rizik u diagnostických zařízení magnetické rezonance vydané 14. července 2003. Kopie rozsudku byla nahrána do sekce 3.0 k vaší kontrole. Ve více než 1000 studiích provedených na 7T v posledním desetiletí na různých institucích (University of Minnesota, Massachusetts General Hospital, NIH) nebyla nalezena žádná významná rizika. Někteří jedinci zažili závratě. Potenciálním problémem při studiích MR ve vysokých polích je radiofrekvenční zahřívání v důsledku depozice radiofrekvenčního výkonu v subjektu. FDA stanovila přísná pravidla, aby se tomuto riziku bránila. Takový výkon se zvyšuje s druhou mocninou síly magnetického pole. Nicméně i při 7T je možné zůstat v souladu s těmito pokyny, zejména s pulzními sekvencemi, které budou vyšetřovatelé používat. Aby byla zajištěna 100% shoda se směrnicemi FDA, software výrobce nepřetržitě monitoruje nanášení energie a skenování není možné implementovat, pokud by depozice překročila směrnice.

      V sekci 3.0 byly nahrány dokumenty týkající se federálních směrnic podporujících názor, že 7 Tesla MR skener nepředstavuje žádné významné riziko pro lidské subjekty.

      Teoretické koncepty a předchozí klinické studie odůvodňují zájem o použití MRI s vysokým rozlišením a ultra vysokým polem jako nástroje pro hodnocení podrobné anatomie a fyziologie mozku u dětí s fokální epilepsií. Většina studií porovnávajících diagnostickou výtěžnost zobrazení 3T versus 1,5T při detekci strukturálních lézí u pacientů s fokální epilepsií dospěla k pozitivním závěrům ohledně četnosti nově detekovaných lézí ve 3T Velmi málo srovnávacích studií zkoumalo diagnostickou výtěžnost 7T s ohledem na konvenční MRI, ty však zahrnovaly obě vyšetření provedená v 1,5T a ve 3T.

      Použití 7T MRI poskytuje vynikající schopnost charakterizovat anatomické a fyziologické parametry mozku. Ve spolupráci s fyziky MR přidruženými k Johns Hopkins a Kennedy Krieger Institute by náš protokol akvizice snímků měl zahrnovat:

      • Anatomické sekvence s vysokým rozlišením, jako je volumetrická T1-vážená MP2RAGE a 2D šedo-bílé zesílení ohraničení tkáně (TBE) Fast Spin Echo (FSE)-Inversion Recovery (IR). Tyto snímky jsou optimální pro hodnocení rozhraní mezi kůrou a juxtakortikální bílou hmotou při pokusu o detekci jemných fokálních kortikálních dysplazií, důležité příčiny fokální refrakterní epilepsie u dětí.
      • Citlivost-vážené zobrazování. Ukázalo se, že 7T nabízí vynikající citlivost při detekci abnormálních krevních produktů a ukládání železa v mozkovém parenchymu, navíc k vynikajícímu zobrazení normální a abnormální mozkové žilní anomálie. Tyto snímky mohou být také použity pro subjektivní hodnocení frakce extrakce kyslíku v mozku a pro kvantitativní mapování ukládání železa.
      • Zobrazení tenzoru difúze (DTI) a zobrazení difúzní špičatosti (DKI). Obě techniky zkoumají difuzivitu molekul vody v intra- a extracelulárních prostorech mozku spolu se směrovostí pohybu. Akvizice generuje parametry integrity a anizotropie bílé hmoty, včetně střední difuzivity, podélné a radiální difuzivity a frakční anizotropie. S těmito informacemi lze vytvořit podrobné in vivo mapy vláken bílé hmoty (traktografie) a také mapy anatomické konektivity (konektom). DKI je nová technika difúzního zobrazování, která zkoumá negaussovské rozložení molekul bílé hmoty a je schopna dále charakterizovat složitost mikrostruktury bílé hmoty. DKI byl dosud jen stěží prozkoumán při studiu dětských neurologických poruch.
      • Funkční MRI v klidovém stavu. Několik studií prokázalo narušení funkčních drah u dětí s fokální refrakterní epilepsií. Tato technika se opírá o efekt závislý na hladině kyslíku v krvi (BOLD), nevyžaduje úkoly jako u jiných akvizic funkční MRI (fMRI) a lze ji dodatečně zpracovat za účelem vytvoření map funkční konektivity.
      • MR spektroskopie (MRS): 1H MRS je neinvazivní zobrazovací technika, kterou lze snadno přidat ke konvenčním sekvencím MRI a je schopna měřit metabolismus v mozku. Metabolické změny vyplývající z patologie, které lze zobrazit pomocí MRS, nemusí být patrné z anatomie. Během záchvatu převyšují metabolické požadavky dodávku kyslíku a živin do části mozku, která prochází zvýšenou elektrickou aktivitou. Za těchto okolností mohou být pomocí MRS detekovány metabolické změny, včetně produkce laktátu a, je-li prodloužena, snížení N-acetyl aspartátu (NAA) a zvýšení Cho. Tyto abnormality lze stále pozorovat i po ukončení záchvatové aktivity. Dalším běžným klinickým scénářem pro použití MRS je epilepsie temporálního laloku (TLE), která pomáhá lokalizovat zdroj záchvatů.

      Snímky získané z vyšetření 7T MRI nebudou použity samostatně jako vodítko pro péči o pacienta. V případě, že 7T odhalí fokální strukturální abnormalitu mozku, která nebyla detekována na 3T MRI, bude tento nález vyhodnocen multidisciplinárním týmem odpovědným za péči o konkrétního pacienta. Poté budou pacientovi a rodině navržena manažerská rozhodnutí, která zváží všechna dostupná klinická, elektrografická a neurozobrazovací data.

   2. Zdůvodnění a informace o bezpečnosti, pokud budou léky schválené FDA podávány pro indikace neschválené FDA nebo pokud se změní dávky nebo cesty podávání nebo populace účastníků.

      Nelze použít.

   3. Zdůvodnění a informace o bezpečnosti, pokud budou podávány léky neschválené FDA bez investigativního nového léku (IND).

   Nelze použít.

7. Statistika studie

   1. Primární výsledná proměnná. Primární výslednou proměnnou je senzitivita 7T MRI mozku při detekci jemných kortikálních abnormalit u dětí s fokální epilepsií.
   2. Sekundární výsledné proměnné. Sekundární výsledné proměnné zahrnují subjektivní charakterizaci jemných epileptogenních lézí a ze sekvencí DTI lze získat kvantitativní metriky z pokročilých sekvencí MR, jako je zdánlivý difúzní koeficient (ADC) a frakční anizotropie (FA). Kvantitativní parametry lze také získat z jiných zobrazovacích technik, jako je MR spektroskopie.
   3. Statistický plán včetně zdůvodnění velikosti vzorku a průběžné analýzy dat. N/A
   4. Pravidla předčasného zastavení. N/A

8. Rizika

   1. Zdravotní rizika, výčet všech výkonů, jejich větší a menší rizika a předpokládaná frekvence.

      Všichni účastníci projdou procesem informovaného souhlasu. Děti starší 15 let budou vyzvány, aby svůj souhlas doložily podpisem formuláře souhlasu. Děti ve věku od 8 do 15 let budou vyzvány, aby vyjádřily svůj souhlas podpisem na souhlasném dokumentu. Souhlas bude získán u dětí do 8 let sledováním vizuálních a hlasových indikací a také řeči těla. Rodiče všech dětí budou požádáni, aby svůj souhlas s postupem doložili na formuláři souhlasu.

      Účinky magnetických polí v MRI skeneru byly rozsáhle studovány a při vyšetření MRI nejsou známa žádná rizika. Účastníky však mohou obtěžovat pocity uzavřenosti (klaustrofobie) a hluk vytvářený pořizováním obrazu během procedury.

   2. Opatření k minimalizaci rizik. Účastníci budou dotázáni na kontraindikace MR vyšetření (jak je uvedeno ve screeningovém listu MRI). Účastníci budou mít v magnetu špunty do uší a sluchátka. Účastníci se nemohou této studie zúčastnit, pokud mají kardiostimulátor, implantovaný defibrilátor nebo jiná implantovaná elektronická nebo kovová zařízení.
   3. Plánujte hlášení neočekávaných problémů nebo studijních odchylek. Nežádoucí příhody, neočekávané problémy a odchylky od studie budou studijním personálem písemně hlášeny IRB do 5 dnů poté, co se o události dozvěděli. Závažné nežádoucí příhody budou okamžitě hlášeny.

   4. Právní rizika, jako jsou rizika, která by byla spojena s porušením důvěrnosti.

      Neexistují žádná známá ani předpokládaná právní rizika spojená s účastí v této studii.

   5. Finanční rizika pro účastníky. Neexistují žádná známá ani předpokládaná finanční rizika spojená s účastí v této studii.

9. Výhody

   A. Popis pravděpodobných přínosů pro účastníka a pro společnost. i. Individuální účastník

   Jednotliví účastníci mohou mít prospěch z toho, že obdrží neinvazivní, nekontrastní MR zobrazovací studie vyšší třídy, které mohou (nebo nemusí) zvýšit senzitivitu a specificitu diagnózy a prognózy.

   ii. Společnost Společnosti může prospět, pokud budou výzkumníci schopni stanovit hodnotu 7T MR zobrazení u fokální dětské epilepsie. Díky vývoji protokolu MRI mozku 7T s vysokým rozlišením pro dětskou epilepsii mohou data získaná z těchto vyšetření sloužit jako základ pro změnu diagnostického postupu. To může v konečném důsledku zlepšit včasnou detekci a charakterizaci lézí a vést chirurgické plánování a může usnadnit lepší výsledky.

10. Platba a odměňování

    A. Podrobné informace o kompenzaci pro účastníky včetně možné celkové kompenzace, navrhovaného bonusu a jakýchkoli navrhovaných snížení nebo sankcí za nevyplnění protokolu.

    Všechny studie budou provedeny navíc ke klinicky indikovanému vyšetření magnetickou rezonancí. Pacientům nebudou generovány žádné dodatečné náklady ani fakturace. Subjekty mohou na požádání obdržet kopii svých obrázků na kompaktním disku.

11. Náklady a. Podrobně uveďte náklady na studijní postupy nebo léky nebo látky pro účastníky a určete, kdo je zaplatí.

Pacientským subjektům nevzniknou žádné dodatečné náklady přímo související s jejich účastí v tomto projektu. Zkoušky 7T MRI budou financovány z výzkumného grantu.