Ultra High Field MRI de Focal Pediátrica Epilepsia

1. Resumo A epilepsia afeta um número significativo de crianças nos Estados Unidos. A maioria dos pacientes alcança o controle de suas convulsões por meio de estratégias de tratamento convencionais, incluindo medicamentos. No entanto, um terço dos pacientes não consegue um controle satisfatório das crises apenas com medicamentos. Dieta cetogênica e modificações no estilo de vida também podem ser tentadas. Em algumas dessas crianças, o foco convulsivo pode ser localizado em uma área do cérebro e as convulsões são resistentes a estratégias de tratamento conservador. Essas crianças podem ter anormalidades estruturais/de desenvolvimento sutis em seu cérebro, sendo a mais frequente a displasia cortical focal. Estas são áreas localizadas de laminação anormal do córtex cerebral que podem ser extremamente sutis e difíceis de detectar, mesmo com imagens de ressonância magnética (MRI) de última geração. Mais importante, essas lesões podem ser passíveis de ressecção cirúrgica, resultando em diminuição acentuada na frequência ou mesmo resolução das convulsões.

   A ressonância magnética é uma modalidade de imagem não invasiva sem radiação ionizante que tem desempenhado um papel central na avaliação da anatomia, fisiologia/fisiopatologia de crianças com epilepsia. É particularmente útil em crianças com epilepsia focal refratária. Estudos anteriores mostraram que imagens de RM de alta resolução e alto campo (3T) do cérebro ajudam a identificar anormalidades epileptogênicas focais sutis, incluindo displasia cortical focal, em alguns pacientes. No entanto, há poucos dados que comparam diretamente o desempenho da ressonância magnética de campo ultra-alto (7T), atualmente uma técnica investigativa que oferece contraste otimizado e rações sinal-ruído e resolução espacial superior, com imagens de ressonância magnética 3T disponíveis clinicamente.

   O objetivo deste estudo é avaliar se a RM de campo ultra-alto (7T) melhora a detecção e a caracterização de anormalidades epileptogênicas estruturais sutis em crianças com epilepsia focal.

   A importância desta pesquisa é que a identificação de uma lesão epileptogênica focal em crianças com epilepsia refratária tem implicações fundamentais no manejo, pois a remoção cirúrgica de tal lesão pode melhorar drasticamente os resultados e a chance de ausência de crises.

2. Objetivos (inclua todos os objetivos primários e secundários)

   Os objetivos do projeto dos Investigadores são:

   Avaliar o desempenho da ressonância magnética de 7T na detecção de anormalidades estruturais em crianças com epilepsia focal negativa de ressonância magnética de 3T.

   Caracterizar características de neuroimagem convencionais e avançadas de lesões epileptogênicas, como displasias corticais e tumores neurogliais em ressonância magnética de 7T.

3. Contexto A ressonância magnética cerebral de alta resolução é atualmente um componente integral na avaliação diagnóstica de crianças com epilepsia focal. Quando anormalidades epileptogênicas focais são identificadas, como displasia cortical, a estratégia de manejo inclui avaliação para possível ressecção cirúrgica, o que pode melhorar drasticamente o resultado. O estado clínico atual da ressonância magnética 3T tem sensibilidade superior à ressonância magnética convencional de 1,5T. No entanto, a displasia cortical focal continua sendo um dos diagnósticos patológicos mais comuns após a cirurgia de epilepsia pediátrica, mesmo quando não detectada pelos exames de ressonância magnética atuais.

4. Procedimentos de estudo

   1. Desenho do estudo, incluindo a sequência e o tempo dos procedimentos do estudo. Os investigadores planejam realizar ressonância magnética cerebral 7T em crianças com diagnóstico de epilepsia e achados no EEG sugestivos de uma anormalidade estrutural focal. Os exames de ressonância magnética 7T serão realizados no Kennedy Krieger Institute (KKI) como parte de sua avaliação ambulatorial. Os investigadores planejam reunir aproximadamente 50 participantes.

      Antes de recrutar crianças com epilepsia, cerca de 2 a 10 voluntários adultos saudáveis ​​serão recrutados com o objetivo de otimizar o protocolo de aquisição de imagem. Esses adultos serão consentidos usando um formulário de consentimento separado, também anexado a este formulário.

      As crianças serão elegíveis se já tiverem feito um exame de ressonância magnética 3T e não tiverem nenhuma contra-indicação para os exames de ressonância magnética. Um formulário de consentimento assinado pelos pais/responsável legal dos pacientes será necessário para indicar a concordância em participar do estudo. Além disso, um formulário de consentimento assinado pelo paciente (se tiver mais de 15 anos de idade) ou um formulário de consentimento assinado pelo paciente (se tiver entre 8 e 15 anos de idade) será necessário para indicar a concordância em participar. Os prontuários dos pacientes serão revisados ​​quanto ao histórico e ao diagnóstico.

   2. Duração do estudo e número de visitas de estudo exigidas dos participantes da pesquisa. A duração prevista deste estudo será de 2 a 5 anos a partir de abril de 2017. O exame de ressonância magnética 7T será realizado em uma única visita. Este projeto pode envolver uma viagem adicional ao hospital para pacientes.

   3. Cegueira, incluindo justificativa para cegar ou não o estudo, se aplicável.

      N / D

   4. Justificativa do motivo pelo qual os participantes não receberão cuidados de rotina ou terão a terapia atual interrompida.

      N / D

   5. Justificativa para inclusão de um grupo placebo ou sem tratamento. N / D
   6. Definição de falha no tratamento ou critérios de remoção do participante. Os critérios de remoção serão definidos como participantes incapazes de tolerar o procedimento de RM devido a claustrofobia previamente desconhecida, incapacidade de tolerar ficar imóvel durante o período do exame ou devido à presença de implantes ferromagnéticos que impedem a geração de imagens.
   7. Descrição do que acontece com os participantes que recebem terapia quando o estudo termina ou se a participação de um participante no estudo termina prematuramente.

Não aplicável. Este não é um estudo de tratamento.

A coleta e o gerenciamento de dados serão implementados com as seguintes diretrizes para garantir sua confidencialidade e segurança:

1. Confidencialidade dos dados: Uma lista mestra separada dos formulários de dados que possuem apenas um número de estudo será usada para manter a confidencialidade dos dados.
2. Segurança: A lista principal e a cópia de backup serão mantidas apenas em computadores seguros da Johns Hopkins. Somente dados não identificados serão armazenados em um computador pessoal que não seja da Johns Hopkins.
3. Anonimização: Os identificadores serão destruídos após a publicação. Os demais dados serão retidos por três anos.
4. Confidencialidade: Todos os dados e registros gerados durante este estudo serão mantidos em sigilo de acordo com as políticas institucionais e HIPAA sobre privacidade do sujeito e que o Investigador e outros funcionários do local não usarão tais dados e registros para qualquer finalidade que não seja a condução do estudo. As salvaguardas são descritas em Coleta e gerenciamento de dados.

5. Critérios de inclusão/exclusão

   a. Critérios de inclusão i. Crianças do sexo masculino ou feminino entre 6 e 21 anos de idade submetidas a uma ressonância magnética para epilepsia focal no Johns Hopkins Hospital OU ii. Voluntário saudável adulto. iii. Disposto a se submeter a um exame de ressonância magnética adicional no scanner 7T no Kennedy Krieger Institute.

   b. Critérios de Exclusão i. Presença de qualquer contraindicação para exames de RM, conforme definido pela Ficha de Triagem de Segurança de RM ii. História do Metal na Caveira/Olhos iii. Gravidez no momento do exame iv. Sujeitos pacientes em condição clínica instável

6. Drogas/ Substâncias/ Dispositivos

   1. A justificativa para a escolha do medicamento e da dose ou para a escolha do dispositivo a ser usado.

      Somente pacientes com indicação clínica para exame de ressonância magnética cerebral serão submetidos a ressonância magnética 7T. Todos os exames serão realizados sem contraste intravenoso e em ambiente ambulatorial, sem necessidade de sedação profunda ou anestesia geral. Embora classificado pela FDA como um dispositivo de investigação, o sistema 7T MR foi considerado um dispositivo de risco não significativo pela mesma agência. Esta descoberta é estipulada na Orientação para a Indústria e Funcionários da FDA -- Critérios para Investigações de Risco Significativo de Dispositivos de Diagnóstico por Ressonância Magnética emitido em 14 de julho de 2003. Uma cópia da decisão foi carregada na Seção 3.0 para sua revisão. Em mais de 1.000 estudos realizados no 7T na última década em várias instituições (Universidade de Minnesota, Massachusetts General Hospital, NIH), nenhum risco significativo foi encontrado. Alguns indivíduos experimentaram tonturas. Uma preocupação potencial com estudos de RM em campos altos é o aquecimento por radiofrequência devido à deposição de energia de radiofrequência no sujeito. O FDA estabeleceu diretrizes rígidas para se proteger contra esse risco. Essa deposição de energia aumenta com o quadrado da intensidade do campo magnético. No entanto, mesmo em 7T é possível ficar bem dentro dessas diretrizes, especialmente com as sequências de pulso que os investigadores irão empregar. Para ter 100% de certeza da conformidade com as diretrizes da FDA, o software do fabricante monitora a deposição de energia continuamente e não é possível implementar varreduras se a deposição de energia exceder as diretrizes.

      Os documentos foram carregados na Seção 3.0 em relação às diretrizes federais que sustentam a posição de que um scanner 7 Tesla MR não representa risco significativo para seres humanos.

      Conceitos teóricos e estudos clínicos prévios justificam o interesse em aplicar ressonância magnética de alta resolução e campo ultra alto como uma ferramenta para avaliar anatomia e fisiologia cerebral detalhada em crianças com epilepsia focal. A maioria dos estudos comparando o rendimento diagnóstico de 3T versus 1,5T na detecção de lesões estruturais em pacientes com epilepsia focal chegou a conclusões positivas sobre as taxas de novas lesões detectadas em 3T Muito poucos estudos comparativos investigaram o rendimento diagnóstico de 7T em relação à ressonância magnética convencional, no entanto, estes incluíram ambos os exames realizados em 1,5T e em 3T.

      O emprego de 7T MRI fornece capacidade superior na caracterização de parâmetros cerebrais anatômicos e fisiológicos. Em colaboração com físicos de RM afiliados à Johns Hopkins e ao Kennedy Krieger Institute, nosso protocolo de aquisição de imagens deve incluir:

      • Sequências anatômicas de alta resolução, como MP2RAGE volumétrico ponderado em T1 e realce de borda de tecido cinza-branco 2D (TBE) Fast Spin Echo (FSE)-Inversion Recovery (IR). Essas imagens são ótimas para avaliar a interface entre o córtex e a substância branca justacortical ao tentar detectar displasias corticais focais sutis, uma causa importante de epilepsia focal refratária em crianças.
      • Imagem ponderada por suscetibilidade. O 7T demonstrou oferecer sensibilidade superior na detecção de produtos sanguíneos anormais e deposição de ferro no parênquima cerebral, além da representação requintada da anomalia venosa cerebral normal e anormal. Essas imagens também podem ser usadas para avaliação subjetiva da fração de extração de oxigênio no cérebro e para mapeamento quantitativo da deposição de ferro.
      • Imagem por tensor de difusão (DTI) e imagem por curtose de difusão (DKI). Ambas as técnicas exploram a difusividade das moléculas de água nos espaços intra e extracelulares do cérebro, juntamente com a direcionalidade do movimento. A aquisição gera parâmetros de integridade e anisotropia da substância branca, incluindo difusividade média, difusividade longitudinal e radial e anisotropia fracional. Com essas informações, mapas detalhados in vivo das fibras da substância branca (tractografia) podem ser produzidos, bem como mapas de conectividade anatômica (conectoma). DKI é uma nova técnica de imagem de difusão que explora a distribuição não gaussiana de moléculas de substância branca e é capaz de caracterizar ainda mais a complexidade da microestrutura da substância branca. Até agora, a DKI foi pouco explorada no estudo de distúrbios neurológicos pediátricos.
      • RM funcional em repouso. Vários estudos têm mostrado distúrbios das vias funcionais em crianças com epilepsia refratária focal. Essa técnica depende do efeito dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD), não requer tarefas como em outras aquisições de ressonância magnética funcional (fMRI) e pode ser pós-processada para gerar mapas de conectividade funcional.
      • Espectroscopia de RM (MRS): 1H MRS é uma técnica de imagem não invasiva que pode ser facilmente adicionada às sequências de RM convencionais e é capaz de medir o metabolismo no cérebro. As alterações metabólicas decorrentes da patologia que podem ser visualizadas pela MRS podem não ser aparentes na anatomia. Durante uma convulsão, as demandas metabólicas excedem o suprimento de oxigênio e nutrientes para a parte do cérebro que está passando pela atividade elétrica aumentada. Nessas circunstâncias, alterações metabólicas podem ser detectadas pela ERM, incluindo a produção de lactato e, se prolongada, a redução de N-Acetil Aspartato (NAA) e aumento de Cho. Essas anormalidades ainda podem ser observadas após o término da atividade convulsiva. Outro cenário clínico comum para o uso de MRS é a epilepsia do lobo temporal (ELT) para ajudar a localizar a origem das convulsões.

      As imagens adquiridas dos exames de ressonância magnética 7T não serão utilizadas isoladamente para orientar o atendimento ao paciente. Caso o 7T revele uma anormalidade estrutural focal do cérebro que não foi detectada na ressonância magnética 3T, esse achado será avaliado por uma equipe multidisciplinar responsável pelo atendimento do paciente em particular. As decisões de manejo serão então sugeridas ao paciente e à família, considerando todos os dados clínicos, eletrográficos e de neuroimagem disponíveis.

   2. Justificativa e informações de segurança se medicamentos aprovados pela FDA forem administrados para indicações não aprovadas pela FDA ou se as doses ou vias de administração ou as populações participantes forem alteradas.

      Não aplicável.

   3. Justificativa e informações de segurança se forem administrados medicamentos não aprovados pela FDA sem um novo medicamento em investigação (IND).

   Não aplicável.

7. Estatísticas do estudo

   1. Variável de resultado primário. A variável de resultado primário é a sensibilidade da ressonância magnética cerebral 7T na detecção de anormalidades corticais sutis em crianças com epilepsia focal.
   2. Variáveis ​​de resultados secundários. As variáveis ​​de resultados secundários incluem a caracterização subjetiva de lesões epileptogênicas sutis, e métricas quantitativas de sequências avançadas de RM, como coeficiente de difusão aparente (ADC) e anisotropia fracional (FA), podem ser obtidas a partir de sequências DTI. Parâmetros quantitativos também podem ser obtidos de outras técnicas de imagem, como espectroscopia de RM.
   3. Plano estatístico incluindo justificação do tamanho da amostra e análise interina dos dados. N / D
   4. Regras de parada antecipada. N / D

8. riscos

   1. Riscos médicos, listando todos os procedimentos, seus riscos maiores e menores e frequência esperada.

      Todos os participantes passarão pelo processo de consentimento informado. Crianças com mais de 15 anos de idade serão solicitadas a documentar seu consentimento assinando o formulário de consentimento. Crianças entre 8 e 15 anos de idade serão solicitadas a indicar seu consentimento assinando o documento de consentimento. O consentimento será obtido para crianças <8 anos de idade monitorando as indicações visuais e vocais, bem como a linguagem corporal. Os pais de todas as crianças serão solicitados a documentar seu consentimento do procedimento no formulário de consentimento.

      Os efeitos dos campos magnéticos em um scanner de ressonância magnética foram extensivamente estudados e não há riscos conhecidos com um exame de ressonância magnética. Os participantes podem, no entanto, sentir-se incomodados com a sensação de confinamento (claustrofobia) e com o ruído gerado pela aquisição da imagem durante o procedimento.

   2. Medidas tomadas para minimizar os riscos. Os participantes serão questionados sobre contra-indicações para exames de ressonância magnética (conforme descrito na folha de triagem de ressonância magnética). Os participantes usarão tampões de ouvido e fones de ouvido enquanto estiverem no ímã. Os participantes não podem participar deste estudo se tiverem marca-passo, desfibrilador implantado ou outros dispositivos eletrônicos ou metálicos implantados.
   3. Planeje relatar problemas imprevistos ou desvios de estudo. Eventos adversos, problemas imprevistos e desvios do estudo serão relatados ao IRB por escrito pela equipe do estudo em até 5 dias após o conhecimento do evento. Eventos adversos graves serão relatados imediatamente.

   4. Riscos legais, como os riscos que estariam associados à quebra de confidencialidade.

      Não há riscos legais conhecidos ou antecipados associados à participação neste estudo.

   5. Riscos financeiros para os participantes. Não há riscos financeiros conhecidos ou antecipados associados à participação neste estudo.

9. Benefícios

   a. Descrição dos prováveis ​​benefícios para o participante e para a sociedade. eu. participante individual

   Os participantes individuais podem se beneficiar recebendo estudos de imagem de RM de ponta, não invasivos e sem contraste que podem (ou não) aumentar a sensibilidade e especificidade do diagnóstico e prognóstico.

   ii. Sociedade A sociedade pode se beneficiar se os investigadores forem capazes de estabelecer o valor da RM 7T na epilepsia pediátrica focal. Ao desenvolver um protocolo de ressonância magnética cerebral de 7T de alta resolução para epilepsia pediátrica, os dados obtidos desses exames podem servir de base para alterar a investigação diagnóstica. Em última análise, isso pode melhorar a detecção precoce e a caracterização das lesões, orientar o planejamento cirúrgico e facilitar melhores resultados.

10. Pagamento e Remuneração

    a. Detalhe a compensação para os participantes, incluindo possível compensação total, bônus proposto e quaisquer reduções ou penalidades propostas por não concluir o protocolo.

    Todos os estudos serão realizados além de uma consulta de ressonância magnética clinicamente indicada. Nenhum custo adicional ou cobrança será gerado para os pacientes. Os participantes podem receber uma cópia de suas imagens em CD mediante solicitação.

11. Custos A. Detalhe os custos do(s) procedimento(s) do estudo, medicamento(s) ou substância(s) para os participantes e identifique quem pagará por eles.

Os sujeitos do paciente não incorrerão em nenhum custo adicional diretamente relacionado à sua participação neste projeto. Os exames 7T MRI serão financiados por uma bolsa de pesquisa.