Ultra High Field MRI fokális gyermekepilepsziáról

1. Absztrakt Az epilepszia jelentős számú gyermeket érint az Egyesült Államokban. A betegek többsége a hagyományos kezelési stratégiákkal, köztük gyógyszeres kezeléssel éri el a rohamok kontrollálását. A betegek egyharmada azonban önmagában gyógyszeres kezeléssel nem ér el kielégítő rohamkontrollt. Kipróbálható a ketogén étrend és az életmód módosítása is. Néhány ilyen gyermeknél a rohamok fókusza az agy egyik területére lokalizálható, és a rohamok ellenállnak a konzervatív kezelési stratégiáknak. Ezeknek a gyerekeknek finom szerkezeti/fejlődési rendellenességei lehetnek az agyukban, amelyek közül a leggyakoribb a fokális kérgi diszplázia. Ezek az agykéreg abnormális lamináltságának lokalizált területei, amelyek rendkívül finomak és nehezen észlelhetők, még a legkorszerűbb mágneses rezonancia képalkotás (MRI) esetén is. Ennél is fontosabb, hogy ezek a léziók sebészi eltávolításra alkalmasak lehetnek, ami a rohamok gyakoriságának jelentős csökkenését vagy akár megszűnését eredményezi.

   Az MRI egy nem invazív, ionizáló sugárzás nélküli képalkotó módszer, amely központi szerepet játszott az epilepsziás gyermekek anatómiájának, fiziológiájának/kórélettanának felmérésében. Különösen hasznos refrakter fokális epilepsziában szenvedő gyermekeknél. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy az agy nagy felbontású, nagymezős (3T) MR képalkotása egyes betegeknél segít azonosítani a finom fokális epileptogén rendellenességeket, beleértve a fokális kérgi diszpláziát is. Kevés adat áll azonban rendelkezésre az ultranagy mező (7T) MRI teljesítményének közvetlen összehasonlítására, amely jelenleg egy olyan vizsgálati technika, amely optimalizált kontraszt- és jel-zaj arányt és kiváló térbeli felbontást kínál a klinikailag elérhető 3T MR képalkotással.

   A tanulmány célja annak értékelése, hogy az ultranagy mező (7T) MR-képalkotás javítja-e a finom strukturális epileptogén rendellenességek észlelését és jellemzését fokális epilepsziában szenvedő gyermekeknél.

   Ennek a kutatásnak az a jelentősége, hogy a refrakter epilepsziában szenvedő gyermekek fokális epileptogén elváltozásának azonosítása alapvető kezelési következményekkel jár, mivel az ilyen lézió műtéti eltávolítása drámaian javíthatja az eredményeket és a rohammentesség esélyét.

2. Célok (beleértve az összes elsődleges és másodlagos célkitűzést)

   A Nyomozók projektjének céljai a következők:

   A 7T MRI teljesítményének értékelése a strukturális rendellenességek kimutatásában olyan gyermekeknél, akik 3T MRI-negatív fokális epilepsziában szenvedtek.

   Az epileptogén elváltozások, például a kérgi diszpláziák és a neurogliális daganatok hagyományos és fejlett neuroimaging jellemzőinek jellemzése 7T MRI-n.

3. Háttér A nagy felbontású agyi MRI jelenleg a fokális epilepsziában szenvedő gyermekek diagnosztikus értékelésének szerves része. Ha fokális epileptogén rendellenességeket, például kérgi diszpláziát azonosítanak, a kezelési stratégia magában foglalja a lehetséges sebészeti reszekció értékelését, amely drámai módon javíthatja a kimenetelt. A 3T MRI jelenlegi klinikai állása jobb érzékenységgel rendelkezik, mint a hagyományos 1,5 T MRI. A fokális kortikális diszplázia azonban továbbra is az egyik leggyakoribb kóros diagnózis a gyermekkori epilepszia műtét után, még akkor is, ha a jelenlegi MRI-vizsgálatok nem mutatják ki.

4. Tanulmányi eljárások

   1. A vizsgálat tervezése, beleértve a vizsgálati eljárások sorrendjét és időzítését. A kutatók azt tervezik, hogy 7T agyi MRI-t végeznek olyan gyermekeknél, akiknél epilepsziát diagnosztizáltak, és az EEG-n gócos szerkezeti rendellenességre utaló leleteket találtak. A 7T MRI vizsgálatokat a Kennedy Krieger Intézetben (KKI) végzik el ambuláns kiértékelésük részeként. A nyomozók körülbelül 50 résztvevőt terveznek felhalmozni.

      Az epilepsziás gyermekek toborzása előtt körülbelül 2-10 egészséges felnőtt önkéntest toboroznak a képalkotási protokoll optimalizálása céljából. Ezeknek a felnőtteknek a hozzájárulása egy külön hozzájárulási űrlapon történik, amely szintén csatolva van a kérelemhez.

      A gyermekek akkor vehetnek részt, ha már 3T MRI vizsgálaton estek át, és nincs ellenjavallata az MR-vizsgálatnak. A vizsgálatban való részvételhez való hozzájárulás jelzéséhez a beteg szülője/jogi gondozója által aláírt beleegyező nyilatkozat szükséges. Ezen túlmenően a részvételhez való hozzájárulás jelzéséhez a páciens által aláírt beleegyező nyilatkozat (15 év feletti életkor esetén) vagy a beteg által aláírt hozzájárulási űrlap (8-15 év közötti) szükséges. A betegtáblázatokat felülvizsgálják az anamnézis és a diagnózis szempontjából.

   2. A kutatás időtartama és a kutatásban résztvevők számára kötelező tanulmányutak száma. A tanulmány várható időtartama 2-5 év, 2017 áprilisától kezdődően. A 7T MRI vizsgálat egyetlen vizittel történik. Ez a projekt magában foglalhat egy további kórházi utazást a betegek számára.

   3. Vakítás, beleértve adott esetben a próba elvakításának vagy nem vakításának indoklását.

      N/A

   4. Indoklás annak, hogy a résztvevők miért nem kapnak rutinszerű ellátást, vagy miért hagyják abba a jelenlegi terápiát.

      N/A

   5. Indoklás a placebo vagy a nem kezelt csoport felvételéhez. N/A
   6. A kezelés sikertelenségének vagy a résztvevők eltávolításának kritériumainak meghatározása. Eltávolítási kritériumnak minősülnek azok a résztvevők, akik korábban ismeretlen klausztrofóbia, a vizsgaidőszak alatti mozdulatlan fekvés vagy a képalkotást akadályozó ferromágneses implantátum jelenléte miatt nem tolerálják az MR-eljárást.
   7. Annak leírása, hogy mi történik a terápiában részesülő résztvevőkkel, amikor a vizsgálat véget ér, vagy ha egy résztvevő részvétele a vizsgálatban idő előtt véget ér.

Nem alkalmazható. Ez nem egy kezelési tanulmány.

Az adatgyűjtést és -kezelést az alábbi irányelvek szerint hajtják végre, hogy biztosítsák azok bizalmas kezelését és biztonságát:

1. Az adatok bizalmas kezelése: Az adatok titkosságának megőrzése érdekében a csak vizsgálati számmal rendelkező adatlapoktól elkülönített törzslista kerül felhasználásra.
2. Biztonság: A főlista és a biztonsági másolat csak a biztonságos Johns Hopkins számítógépeken lesz megőrizve. A nem Johns Hopkins személyi számítógépeken csak az azonosítatlan adatok tárolódnak.
3. Anonimizálás: Az azonosítók a közzététel után megsemmisülnek. A többi adatot három évig őrizzük meg.
4. Titoktartás: A vizsgálat során keletkezett összes adatot és feljegyzést bizalmasan kezeljük az intézményi szabályzatnak és a HIPAA-nak az alany magánéletére vonatkozó előírásainak megfelelően, valamint hogy a vizsgáló és a helyszín más személyzete az ilyen adatokat és feljegyzéseket a vizsgálat elvégzésén kívül semmilyen más célra nem használja fel. A biztosítékokat az Adatgyűjtés és -kezelés című rész ismerteti.

5. Befogadási/kizárási kritériumok

   a. Bevételi kritériumok i. 6 és 21 év közötti férfi vagy női gyermekek, akik MRI-vizsgálaton esnek át fokális epilepszia miatt a Johns Hopkins Kórházban VAGY ii. Felnőtt egészséges önkéntes. iii. Hajlandó egy további MRI vizsgálaton a Kennedy Krieger Intézet 7T szkennerében.

   b. Kizárási kritériumok i. Bármilyen ellenjavallat megléte az MR vizsgálatokra az MRI biztonsági szűrési lapban meghatározottak szerint ii. A fém története a koponyában/szemekben iii. Terhesség a vizsgálat időpontjában iv. Instabil klinikai állapotú betegek

6. Kábítószerek/ Anyagok/ Eszközök

   1. A gyógyszer és az adag megválasztásának vagy a használandó eszköz kiválasztásának indoklása.

      Csak az agyi MRI-vizsgálat klinikai javallatával rendelkező betegeknél végeznek 7T MRI-t. Minden vizsgálatot intravénás kontraszt nélkül, ambuláns körülmények között végeznek, mély szedáció vagy általános érzéstelenítés nélkül. Bár az FDA vizsgálati eszköznek minősítette, a 7T MR rendszert ugyanaz a hivatal nem jelentős kockázatú eszköznek minősítette. Ezt a megállapítást a 2003. július 14-én kiadott Útmutató az iparnak és az FDA munkatársainak – A mágneses rezonancia diagnosztikai eszközök jelentős kockázati vizsgálatának kritériumai című dokumentum tartalmazza. Az ítélet egy példányát feltöltöttük a 3.0 szakaszba felülvizsgálat céljából. A 7T-nél az elmúlt évtizedben több intézményben (University of Minnesota, Massachusetts General Hospital, NIH) végzett több mint 1000 tanulmányban nem találtak jelentős kockázatokat. Egyes alanyok szédülést tapasztaltak. A nagy tereken végzett MR-vizsgálatok potenciális aggálya a rádiófrekvenciás felmelegedés az alanyban a rádiófrekvenciás teljesítménylerakódás miatt. Az FDA szigorú iránymutatásokat határozott meg e kockázat elkerülése érdekében. Az ilyen teljesítménylerakódás a mágneses térerősség négyzetével nő. Azonban még a 7T-nél is jól be lehet tartani ezeket az irányelveket, különösen a nyomozók által alkalmazott impulzusszekvenciákkal. Annak érdekében, hogy 100%-ban biztosak legyünk az FDA irányelveinek való megfelelésben, a gyártó szoftvere folyamatosan figyeli az energialerakódást, és a szkennelés nem hajtható végre, ha az energialeválasztás meghaladja az irányelveket.

      A 3.0 szakaszban olyan dokumentumokat töltöttek fel a szövetségi irányelvekre vonatkozóan, amelyek alátámasztják azt az álláspontot, hogy a 7 Tesla MR-szkenner nem jelent jelentős kockázatot az emberekre nézve.

      Elméleti koncepciók és korábbi klinikai tanulmányok indokolják a nagy felbontású, ultranagy terű MRI alkalmazásának érdeklődését, mint eszközt az agy anatómiájának és fiziológiájának részletes értékelésére fokális epilepsziában szenvedő gyermekeknél. A legtöbb tanulmány, amely összehasonlítja a 3T és az 1,5T képalkotás diagnosztikai hozamát a strukturális elváltozások kimutatásában fokális epilepsziában szenvedő betegeknél, pozitív következtetésekre jutott az újonnan észlelt elváltozások arányát illetően a 3T-nél Nagyon kevés összehasonlító tanulmány vizsgálta a 7T diagnosztikai hozamát a hagyományos MRI-hez képest. ezek azonban mind az 1,5T-n, mind a 3T-n végzett vizsgálatokat tartalmazták.

      A 7T MRI alkalmazása kiváló képességet biztosít az agy anatómiai és fiziológiai paramétereinek jellemzésére. A Johns Hopkinshoz és a Kennedy Krieger Intézethez kapcsolódó MR fizikusokkal együttműködve képalkotó gyűjtési protokollunknak tartalmaznia kell:

      • Nagy felbontású anatómiai szekvenciák, mint például térfogati T1-súlyozott MP2RAGE és 2D szürke-fehér szövethatár-javítás (TBE) Fast Spin Echo (FSE)-Inversion Recovery (IR). Ezek a képek optimálisak a kéreg és a juxtacorticalis fehérállomány közötti interfész értékeléséhez, amikor megpróbálják kimutatni a finom fokális kérgi diszpláziákat, amelyek fontos okai a gyermekek fokális refrakter epilepsziájának.
      • Érzékenységgel súlyozott képalkotás. Kimutatták, hogy a 7T kiváló érzékenységet kínál a kóros vérkészítmények és az agyi parenchyma vaslerakódásának kimutatásában, a normál és rendellenes agyi vénás anomáliák kitűnő ábrázolása mellett. Ezek a képek felhasználhatók az agy oxigénkivonási frakciójának szubjektív értékelésére és a vaslerakódás kvantitatív feltérképezésére is.
      • Diffúziós tenzoros képalkotás (DTI) és diffúziós kurtózisos képalkotás (DKI). Mindkét technika feltárja a vízmolekulák diffúzióját az agy intra- és extracelluláris tereiben, valamint a mozgás irányultságát. Az adatgyűjtés a fehérállomány integritásának és anizotrópiájának paramétereit generálja, beleértve az átlagos diffúziót, a longitudinális és radiális diffúziót, valamint a frakcionált anizotrópiát. Ezzel az információval részletes in vivo térképek készíthetők a fehérállomány rostjairól (traktográfia), valamint az anatómiai kapcsolódási térképek (connectome). A DKI egy új diffúziós képalkotó technika, amely a fehérállomány molekulák nem Gauss-eloszlását tárja fel, és képes tovább jellemezni a fehérállomány mikroszerkezetének összetettségét. A DKI-t ez idáig alig vizsgálták a gyermekkori neurológiai rendellenességek vizsgálatában.
      • Nyugalmi állapotú funkcionális MRI. Számos tanulmány kimutatta a funkcionális útvonalak zavarát fokális refrakter epilepsziában szenvedő gyermekeknél. Ez a technika a vér-oxigénszint-függő (BOLD) hatásra támaszkodik, nem igényel olyan feladatokat, mint más Funkcionális MRI (fMRI) felvételeknél, és utófeldolgozással létrehozható a funkcionális kapcsolódási térkép.
      • MR spektroszkópia (MRS): Az 1H MRS egy nem invazív képalkotó technika, amely könnyen hozzáadható a hagyományos MRI szekvenciákhoz, és képes mérni az agy anyagcseréjét. A patológiából eredő, MRS-sel megjeleníthető anyagcsere-elváltozások nem feltétlenül nyilvánvalóak az anatómiából. A rohamok során az anyagcsere-igények meghaladják az agy azon részének oxigén- és tápanyagellátását, amely a fokozott elektromos aktivitáson megy keresztül. Ilyen körülmények között az MRS-sel kimutathatók a metabolikus változások, beleértve a laktáttermelést, és ha elhúzódó, az N-acetil-aszpartát (NAA) redukcióját és a Cho növekedését. Ezek a rendellenességek a rohamok megszűnése után is megfigyelhetők. Az MRS használatának másik gyakori klinikai forgatókönyve a temporális lebeny epilepszia (TLE), amely segít lokalizálni a rohamok forrását.

      A 7T MRI-vizsgálatokból nyert képeket nem használják elkülönítve a betegellátás irányítására. Abban az esetben, ha a 7T az agy fokális szerkezeti rendellenességét tárja fel, amelyet a 3T MRI nem észlelt, ezt a megállapítást egy multidiszciplináris csoport értékeli, amely az adott beteg ellátásáért felelős. A kezelési döntéseket ezután javasolják a páciensnek és családjának, figyelembe véve az összes rendelkezésre álló klinikai, elektrográfiai és neuroimaging adatot.

   2. Indoklás és biztonsági információk, ha az FDA által jóváhagyott gyógyszereket nem FDA-jóváhagyott indikációkra adnak be, vagy ha az adagolás vagy az adagolás módja vagy a résztvevő populáció megváltozik.

      Nem alkalmazható.

   3. Indoklás és biztonsági információk, ha az FDA által jóváhagyott, új vizsgálati gyógyszer (IND) nélküli gyógyszereket adnak be.

   Nem alkalmazható.

7. Statisztika tanulmányozása

   1. Elsődleges kimeneti változó. Az elsődleges kimeneti változó a 7T agyi MRI érzékenysége a finom kérgi rendellenességek észlelésében fokális epilepsziában szenvedő gyermekeknél.
   2. Másodlagos kimeneti változók. A másodlagos kimeneti változók közé tartozik a finom epileptogén elváltozások szubjektív jellemzése, és a fejlett MR-szekvenciák kvantitatív mérőszámai, mint például a látszólagos diffúziós együttható (ADC) és a frakcionált anizotrópia (FA) nyerhetők a DTI-szekvenciákból. A kvantitatív paraméterek más képalkotó technikákkal, például MR-spektroszkópiával is nyerhetők.
   3. Statisztikai terv, amely tartalmazza a mintanagyság indoklását és az időközi adatelemzést. N/A
   4. Korai megállás szabályai. N/A

8. Kockázatok

   1. Orvosi kockázatok, felsorolva az összes eljárást, azok főbb és kisebb kockázatait, valamint a várható gyakoriságot.

      Minden résztvevő átesik a tájékozott hozzájárulási eljáráson. A 15 éven felüli gyermekeknek hozzájárulásukat a hozzájárulási űrlap aláírásával kell dokumentálniuk. A 8 és 15 év közötti gyermekek hozzájárulását a hozzájáruló okirat aláírásával jelezzék. A 8 évnél fiatalabb gyermekek a vizuális és hangi jelzések, valamint a testbeszéd figyelésével kapják meg a hozzájárulást. Minden gyermek szülőjét felkérjük, hogy az eljáráshoz való hozzájárulásukat dokumentálják a beleegyező űrlapon.

      Az MRI-szkennerben lévő mágneses mezők hatásait alaposan tanulmányozták, és az MRI-vizsgálatnak nincs ismert kockázata. A résztvevőket azonban zavarhatja a bezártság érzése (klausztrofóbia), valamint a képalkotás során az eljárás során keltett zaj.

   2. Lépések a kockázatok minimalizálására. A résztvevőket megkérdezik az MR vizsgálatok ellenjavallatairól (az MRI szűrőlapon leírtak szerint). A résztvevők füldugót és fülhallgatót viselnek a mágnesben. A résztvevők nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha pacemakerrel, beültetett defibrillátorral vagy más beültetett elektronikus vagy fémes eszközzel rendelkeznek.
   3. Tervezze meg a nem várt problémák vagy tanulmányi eltérések jelentését. A nemkívánatos eseményeket, a váratlan problémákat és a vizsgálati eltéréseket a vizsgálati személyzet írásban jelenti az IRB-nek az eseményről való tudomásszerzéstől számított 5 napon belül. A súlyos nemkívánatos eseményeket azonnal jelenteni kell.

   4. Jogi kockázatok, például azok a kockázatok, amelyek a titoktartási kötelezettség megsértésével járnának.

      Nincsenek ismert vagy várható jogi kockázatok a tanulmányban való részvétellel kapcsolatban.

   5. Pénzügyi kockázatok a résztvevők számára. Nincsenek ismert vagy várható pénzügyi kockázatok a tanulmányban való részvétellel kapcsolatban.

9. Előnyök

   a. A résztvevő és a társadalom számára várható előnyök leírása. én. Egyéni résztvevő

   Az egyes résztvevők előnyére válhatnak, ha magasabb szintű, nem invazív, nem kontrasztos MR-vizsgálatokat kapnak, amelyek növelhetik (vagy nem) növelhetik a diagnózis és a prognózis érzékenységét és specificitását.

   ii. Társadalom A társadalom számára előnyös lehet, ha a kutatók meg tudják állapítani a 7T MR képalkotás értékét fokális gyermekepilepsziában. Egy nagy felbontású 7T agyi MRI-protokoll kifejlesztésével gyermekkori epilepsziára, az ezekből a vizsgálatokból nyert adatok alapul szolgálhatnak a diagnosztikai munka megváltoztatásához. Ez végső soron javíthatja a léziók korai felismerését és jellemzését, irányíthatja a műtéti tervezést, és elősegítheti a jobb eredményeket.

10. Fizetés és díjazás

    a. Részletes kompenzáció a résztvevők számára, beleértve a lehetséges teljes kompenzációt, a javasolt bónuszt és a jegyzőkönyv kitöltésének elmulasztása miatt javasolt csökkentéseket vagy büntetéseket.

    Valamennyi vizsgálatot a klinikailag indokolt MRI-rendelés mellett végeznek el. A betegeket semmilyen többletköltség vagy számlázás nem terheli. Az alanyok kérésre megkaphatják képeik másolatát CD-re.

11. Költségek a. Részletesen részletezze a vizsgálati eljárás(ok) vagy gyógyszer(ek) vagy anyag(ok) költségeit a résztvevők számára, és azonosítsa, ki fizeti ezeket.

A betegek alanyai nem terhelnek semmilyen többletköltséget a projektben való részvételükkel kapcsolatban. A 7T MRI vizsgákat kutatási támogatásból finanszírozzák.