Ultra High Field MRI van focale pediatrische epilepsie

1. Samenvatting Epilepsie treft een aanzienlijk aantal kinderen in de Verenigde Staten. De meerderheid van de patiënten bereikt hun aanvallen onder controle door conventionele behandelingsstrategieën, waaronder medicijnen. Een derde van de patiënten bereikt echter geen bevredigende controle over aanvallen met medicatie alleen. Ketogeen dieet en aanpassingen van levensstijl kunnen ook worden geprobeerd. Bij sommige van deze kinderen kan de aanvalsfocus gelokaliseerd zijn in een deel van de hersenen en zijn de aanvallen resistent tegen conservatieve behandelstrategieën. Deze kinderen kunnen subtiele structurele/ontwikkelingsafwijkingen in hun hersenen hebben, waarvan focale corticale dysplasie de meest voorkomende is. Dit zijn gelokaliseerde gebieden van abnormale laminering van de hersenschors die uiterst subtiel en moeilijk te detecteren kan zijn, zelfs met geavanceerde magnetische resonantie beeldvorming (MRI). Wat nog belangrijker is, deze laesies kunnen vatbaar zijn voor chirurgische resectie, wat resulteert in een duidelijke afname van de frequentie of zelfs het verdwijnen van aanvallen.

   MRI is een niet-invasieve beeldvormingsmodaliteit zonder ioniserende straling die een centrale rol heeft gespeeld bij de beoordeling van de anatomie, fysiologie/pathofysiologie van kinderen met epilepsie. Het is vooral nuttig bij kinderen met refractaire focale epilepsie. Eerdere studies hebben aangetoond dat hoge resolutie, high-field (3T) MR-beeldvorming van de hersenen helpt bij het identificeren van subtiele focale epileptogene afwijkingen, waaronder focale corticale dysplasie, bij sommige patiënten. Er zijn echter schaarse gegevens die de prestaties van ultra high-field (7T) MRI, momenteel een onderzoekstechniek die geoptimaliseerde contrast- en signaal-ruisverhoudingen en superieure ruimtelijke resolutie biedt, rechtstreeks vergelijken met klinisch beschikbare 3T MR-beeldvorming.

   Het doel van deze studie is om te evalueren of ultra high-field (7T) MR-beeldvorming de detectie en karakterisering van subtiele structurele epileptogene afwijkingen bij kinderen met focale epilepsie verbetert.

   Het belang van dit onderzoek is dat identificatie van een focale epileptogene laesie bij kinderen met refractaire epilepsie fundamentele implicaties heeft voor de behandeling, aangezien chirurgische verwijdering van een dergelijke laesie de uitkomsten en de kans op aanvalsvrijheid dramatisch kan verbeteren.

2. Doelstellingen (vermeld alle primaire en secundaire doelstellingen)

   De doelstellingen van het Investigators-project zijn:

   Om de prestaties van 7T MRI te evalueren bij het detecteren van structurele afwijkingen bij kinderen die 3T MRI-negatieve focale epilepsie hebben gehad.

   Karakteriseren van conventionele en geavanceerde neuroimaging-kenmerken van epileptogene laesies zoals corticale dysplasieën en neurogliale tumoren bij 7T MRI.

3. Achtergrond MRI van de hersenen met hoge resolutie is momenteel een integraal onderdeel van de diagnostische evaluatie van kinderen met focale epilepsie. Wanneer focale epileptogene afwijkingen worden vastgesteld, zoals corticale dysplasie, omvat de behandelstrategie evaluatie van mogelijke chirurgische resectie, wat de uitkomst drastisch kan verbeteren. De huidige klinische stand van de techniek van 3T MRI heeft een superieure gevoeligheid ten opzichte van conventionele 1,5T MRI. Focale corticale dysplasie blijft echter een van de meest voorkomende pathologische diagnoses na epilepsiechirurgie bij kinderen, zelfs wanneer deze niet wordt gedetecteerd door de huidige MRI-onderzoeken.

4. Studie Procedures

   1. Onderzoeksopzet, inclusief de volgorde en timing van onderzoeksprocedures. De onderzoekers zijn van plan om 7T hersen-MRI uit te voeren bij kinderen met de diagnose epilepsie en bevindingen op het EEG die wijzen op een focale structurele afwijking. De 7T MRI-onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij het Kennedy Krieger Institute (KKI) als onderdeel van hun poliklinische evaluatie. De onderzoekers zijn van plan om ongeveer 50 deelnemers op te bouwen.

      Voordat kinderen met epilepsie worden gerekruteerd, zullen ongeveer 2-10 gezonde volwassen vrijwilligers worden gerekruteerd om het beeldvormingsacquisitieprotocol te optimaliseren. Deze volwassenen krijgen toestemming met behulp van een afzonderlijk toestemmingsformulier, dat ook bij deze aanvraag is gevoegd.

      Kinderen komen in aanmerking als ze al een 3T MRI-onderzoek hebben ondergaan en geen contra-indicaties hebben voor MR-onderzoeken. Een toestemmingsformulier ondertekend door de ouder/wettelijke verzorger van de patiënt is vereist om aan te geven dat hij akkoord gaat met deelname aan het onderzoek. Daarnaast is een toestemmingsformulier ondertekend door de patiënt (indien ouder dan 15 jaar) of een instemmingsformulier ondertekend door de patiënt (indien tussen 8-15 jaar oud) vereist om toestemming voor deelname aan te geven. Patiëntkaarten worden beoordeeld op geschiedenis en diagnose.

   2. Studieduur en aantal vereiste studiebezoeken van onderzoeksdeelnemers. De verwachte duur van deze studie zal 2-5 jaar zijn, te beginnen in april 2017. Het 7T MRI-onderzoek wordt in één bezoek uitgevoerd. Dit project kan een extra reis naar het ziekenhuis voor patiënten met zich meebrengen.

   3. Blindering, inclusief een rechtvaardiging voor het wel of niet blinderen van het onderzoek, indien van toepassing.

      NVT

   4. Rechtvaardiging waarom deelnemers geen reguliere zorg krijgen of de huidige therapie wordt stopgezet.

      NVT

   5. Rechtvaardiging voor opname van een placebo- of niet-behandelingsgroep. NVT
   6. Definitie van criteria voor falen van behandeling of verwijdering van deelnemers. Verwijderingscriteria worden gedefinieerd als deelnemers die de MR-procedure niet kunnen verdragen vanwege voorheen onbekende claustrofobie, het onvermogen om stil te blijven liggen tijdens de examenperiode of vanwege de aanwezigheid van ferromagnetische implantaten die beeldvorming verhinderen.
   7. Beschrijving van wat er gebeurt met deelnemers die therapie krijgen als de studie eindigt of als de deelname van een deelnemer aan de studie voortijdig wordt beëindigd.

Niet toepasbaar. Dit is geen behandelingsonderzoek.

Het verzamelen en beheren van gegevens zal worden geïmplementeerd met de volgende richtlijnen om hun vertrouwelijkheid en veiligheid te waarborgen:

1. Vertrouwelijkheid van gegevens: een hoofdlijst die gescheiden is van gegevensformulieren die alleen een studienummer hebben, zal worden gebruikt om de vertrouwelijkheid van gegevens te behouden.
2. Beveiliging: de hoofdlijst en de reservekopie worden beide alleen bewaard op beveiligde Johns Hopkins-computers. Alleen geanonimiseerde gegevens worden opgeslagen op een personal computer die niet van Johns Hopkins is.
3. Anonimisering: De identifiers worden na publicatie vernietigd. De overige gegevens worden drie jaar bewaard.
4. Vertrouwelijkheid: Alle gegevens en records die tijdens dit onderzoek worden gegenereerd, zullen vertrouwelijk worden behandeld in overeenstemming met het instellingsbeleid en HIPAA met betrekking tot de privacy van het onderwerp en dat de onderzoeker en ander personeel van de locatie dergelijke gegevens en records niet zullen gebruiken voor enig ander doel dan het uitvoeren van het onderzoek. Waarborgen worden beschreven onder Gegevensverzameling en -beheer.

5. Criteria voor opname/uitsluiting

   A. Inclusiecriteria i. Mannelijke of vrouwelijke kinderen tussen 6 en 21 jaar die een MRI ondergaan voor focale epilepsie in het Johns Hopkins Hospital OF ii. Volwassen gezonde vrijwilliger. iii. Bereid om een ​​aanvullend MRI-onderzoek te ondergaan in de 7T-scanner van het Kennedy Krieger Institute.

   B. Uitsluitingscriteria i. Aanwezigheid van enige contra-indicatie voor MR-onderzoeken zoals gedefinieerd in het MRI-veiligheidsonderzoekblad ii. Geschiedenis van metaal in de schedel/ogen iii. Zwangerschap ten tijde van de scan iv. Patiëntproefpersonen in onstabiele klinische toestand

6. Drugs/Stoffen/Apparaten

   1. De grondgedachte voor het kiezen van het medicijn en de dosis of voor het kiezen van het te gebruiken apparaat.

      Alleen patiënten met een klinische indicatie voor hersen-MRI-onderzoek ondergaan 7T MRI. Alle onderzoeken worden uitgevoerd zonder intraveneus contrastmiddel en in een poliklinische setting, zonder dat diepe sedatie of algehele anesthesie nodig is. Hoewel het 7T MR-systeem door de FDA is geclassificeerd als een apparaat voor onderzoek, is het door dezelfde instantie aangemerkt als een apparaat met een niet-significant risico. Deze bevinding is vastgelegd in de Guidance for Industry and FDA Staff --Criteria for Significant Risk Investigations of Magnetic Resonance Diagnostic Devices, gepubliceerd op 14 juli 2003. Een kopie van de uitspraak is geüpload in Sectie 3.0 voor uw beoordeling. In meer dan 1000 onderzoeken die in het afgelopen decennium bij 7T zijn uitgevoerd bij meerdere instellingen (Universiteit van Minnesota, Massachusetts General Hospital, NIH), zijn geen significante risico's gevonden. Sommige proefpersonen hebben duizeligheid ervaren. Een mogelijk probleem bij MR-onderzoeken bij hoge velden is radiofrequente verwarming als gevolg van radiofrequente energieafzetting in het onderwerp. De FDA heeft strikte richtlijnen opgesteld om dit risico te voorkomen. Een dergelijke vermogensdepositie neemt toe met het kwadraat van de magnetische veldsterkte. Maar zelfs bij 7T is het mogelijk om ruim binnen deze richtlijnen te blijven, vooral met de pulsreeksen die de onderzoekers zullen gebruiken. Om 100% zeker te zijn dat de FDA-richtlijnen worden nageleefd, controleert de software van de fabrikant de energiedepositie continu en is het niet mogelijk om scans uit te voeren als de energiedepositie de richtlijnen zou overschrijden.

      In Sectie 3.0 zijn documenten geüpload met betrekking tot federale richtlijnen die de stelling ondersteunen dat een 7 Tesla MR-scanner geen significant risico vormt voor proefpersonen.

      Theoretische concepten en eerdere klinische studies rechtvaardigen de interesse in het toepassen van ultra high-field MRI met hoge resolutie als een hulpmiddel om gedetailleerde hersenanatomie en -fysiologie te evalueren bij kinderen met focale epilepsie. De meeste onderzoeken waarin de diagnostische opbrengst van 3T versus 1,5T-beeldvorming werd vergeleken bij het opsporen van structurele laesies bij patiënten met focale epilepsie, bereikten positieve conclusies met betrekking tot het aantal nieuw ontdekte laesies bij 3T. Zeer weinig vergelijkende studies hebben de diagnostische opbrengst van 7T vergeleken met conventionele MRI onderzocht. deze omvatten echter zowel onderzoeken uitgevoerd bij 1.5T als bij 3T.

      Het gebruik van 7T MRI biedt superieure mogelijkheden bij het karakteriseren van anatomische en fysiologische hersenparameters. In samenwerking met MR-natuurkundigen die verbonden zijn aan Johns Hopkins en aan het Kennedy Krieger Institute, moet ons beeldvormingsacquisitieprotocol het volgende omvatten:

      • Anatomische sequenties met hoge resolutie, zoals volumetrische T1-gewogen MP2RAGE en 2D grijs-witte tissue border enhancement (TBE) Fast Spin Echo (FSE)-Inversion Recovery (IR). Deze beelden zijn optimaal voor het evalueren van de interface tussen de cortex en de juxtacorticale witte stof bij het detecteren van subtiele focale corticale dysplasieën, een belangrijke oorzaak van focale refractaire epilepsie bij kinderen.
      • Gevoeligheid-gewogen beeldvorming. Van 7T is aangetoond dat het een superieure gevoeligheid biedt bij het detecteren van abnormale bloedproducten en ijzerafzetting in het hersenparenchym, naast de voortreffelijke weergave van de normale en abnormale cerebrale veneuze anomalie. Deze afbeeldingen kunnen ook worden gebruikt voor subjectieve evaluatie van de zuurstofextractiefractie in de hersenen en voor het kwantitatief in kaart brengen van ijzerafzetting.
      • Diffusion tensor imaging (DTI) en diffusie kurtosis imaging (DKI). Beide technieken onderzoeken de diffusie van watermoleculen in de intra- en extracellulaire ruimten van de hersenen, samen met de richting van beweging. De acquisitie genereert parameters van de integriteit en anisotropie van de witte stof, waaronder gemiddelde diffusie, longitudinale en radiale diffusie en fractionele anisotropie. Met deze informatie kunnen gedetailleerde in vivo kaarten van wittestofvezels (tractografie) worden geproduceerd, evenals kaarten van anatomische connectiviteit (connectoom). DKI is een nieuwe diffusiebeeldvormingstechniek die de niet-Gaussiaanse verdeling van wittestofmoleculen onderzoekt en de complexiteit van de microstructuur van witte stof verder kan karakteriseren. DKI is tot nu toe nauwelijks onderzocht in de studie van pediatrische neurologische aandoeningen.
      • Functionele MRI in rusttoestand. Verschillende onderzoeken hebben verstoring van functionele banen aangetoond bij kinderen met focale refractaire epilepsie. Deze techniek is gebaseerd op het bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD)-effect, vereist geen taken zoals bij andere functionele MRI-opnamen (fMRI) en kan worden nabewerkt om kaarten van functionele connectiviteit te genereren.
      • MR-spectroscopie (MRS): 1H MRS is een niet-invasieve beeldvormingstechniek die eenvoudig kan worden toegevoegd aan de conventionele MRI-sequenties en waarmee het metabolisme in de hersenen kan worden gemeten. Metabole veranderingen die voortkomen uit pathologie die kunnen worden gevisualiseerd door MRS, zijn mogelijk niet duidelijk uit de anatomie. Tijdens een aanval is de metabolische vraag groter dan de toevoer van zuurstof en voedingsstoffen naar het deel van de hersenen dat de verhoogde elektrische activiteit ondergaat. Onder deze omstandigheden kunnen metabolische veranderingen worden gedetecteerd door MRS, waaronder de productie van lactaat en, indien verlengd, de vermindering van N-acetylaspartaat (NAA) en een toename van Cho. Deze afwijkingen kunnen nog steeds worden waargenomen nadat de aanvalsactiviteit is gestopt. Een ander veel voorkomend klinisch scenario voor het gebruik van MRS is temporale kwab epilepsie (TLE) om de bron van de aanvallen te helpen lokaliseren.

      Beelden verkregen uit 7T MRI-onderzoeken zullen niet geïsoleerd worden gebruikt om patiëntenzorg te begeleiden. In het geval dat 7T een focale structurele afwijking van de hersenen onthult die niet werd gedetecteerd bij 3T MRI, zal deze bevinding worden geëvalueerd door een multidisciplinair team dat verantwoordelijk is voor de zorg voor de betreffende patiënt. Managementbeslissingen zullen vervolgens aan de patiënt en familie worden voorgesteld, rekening houdend met alle beschikbare klinische, elektrografische en neuroimaging-gegevens.

   2. Rechtvaardiging en veiligheidsinformatie als door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen zullen worden toegediend voor niet door de FDA goedgekeurde indicaties of als doseringen of toedieningsroutes of deelnemerspopulaties worden gewijzigd.

      Niet toepasbaar.

   3. Rechtvaardiging en veiligheidsinformatie indien niet door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen zonder een Investigational New Drug (IND) zullen worden toegediend.

   Niet toepasbaar.

7. Studie Statistieken

   1. Primaire uitkomstvariabele. De primaire uitkomstvariabele is de gevoeligheid van 7T hersen-MRI voor het opsporen van subtiele corticale afwijkingen bij kinderen met focale epilepsie.
   2. Secundaire uitkomstvariabelen. De secundaire uitkomstvariabelen omvatten subjectieve karakterisering van subtiele epileptogene laesies, en kwantitatieve metrieken van geavanceerde MR-sequenties zoals schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC) en fractionele anisotropie (FA) kunnen worden verkregen uit DTI-sequenties. Kwantitatieve parameters kunnen ook worden verkregen uit andere beeldvormende technieken zoals MR-spectroscopie.
   3. Statistisch plan inclusief onderbouwing van de steekproefomvang en tussentijdse data-analyse. NVT
   4. Regels voor vroegtijdig stoppen. NVT

8. Risico's

   1. Medische risico's, met een opsomming van alle procedures, hun grote en kleine risico's en verwachte frequentie.

      Alle deelnemers ondergaan het proces van geïnformeerde toestemming. Kinderen ouder dan 15 jaar wordt gevraagd hun toestemming te documenteren door het toestemmingsformulier te ondertekenen. Kinderen tussen de 8 en 15 jaar zullen worden gevraagd hun instemming te betuigen door het instemmingsdocument te ondertekenen. Instemming wordt verkregen voor kinderen <8 jaar door visuele en vocale indicaties en lichaamstaal te controleren. Aan de ouders van alle kinderen wordt gevraagd om hun toestemming voor de procedure op het toestemmingsformulier te documenteren.

      De effecten van magnetische velden in een MRI-scanner zijn uitgebreid bestudeerd en er zijn geen risico's bekend bij een MRI-onderzoek. Deelnemers kunnen echter last hebben van gevoelens van opsluiting (claustrofobie) en van het geluid dat de beeldacquisitie tijdens de procedure maakt.

   2. Maatregelen genomen om de risico's te minimaliseren. Deelnemers zullen worden gevraagd naar contra-indicaties voor MR-onderzoeken (zoals beschreven in het MRI-screeningsblad). Deelnemers dragen oordopjes en oortjes in de magneet. Deelnemers mogen niet deelnemen aan dit onderzoek als ze een pacemaker, een geïmplanteerde defibrillator of andere geïmplanteerde elektronische of metalen apparaten hebben.
   3. Plan voor het melden van onverwachte problemen of studieafwijkingen. Bijwerkingen, onverwachte problemen en studieafwijkingen worden door het studiepersoneel binnen 5 dagen na kennisname van de gebeurtenis schriftelijk aan de IRB gemeld. Ernstige bijwerkingen worden onmiddellijk gemeld.

   4. Juridische risico's zoals de risico's die gepaard zouden gaan met schending van de vertrouwelijkheid.

      Er zijn geen bekende of verwachte juridische risico's verbonden aan deelname aan dit onderzoek.

   5. Financiële risico's voor de deelnemers. Er zijn geen bekende of verwachte financiële risico's verbonden aan deelname aan dit onderzoek.

9. Voordelen

   A. Beschrijving van de vermoedelijke voordelen voor de deelnemer en voor de samenleving. i. Individuele deelnemer

   Individuele deelnemers kunnen baat hebben bij hoogwaardige, niet-invasieve, niet-contrast MR-beeldvormingsonderzoeken die de gevoeligheid en specificiteit van diagnose en prognose kunnen verhogen (of niet).

   ii. Maatschappij De samenleving kan er baat bij hebben als onderzoekers de waarde van 7T MR-beeldvorming bij focale pediatrische epilepsie kunnen vaststellen. Door het ontwikkelen van een 7T hersen-MRI-protocol met hoge resolutie voor pediatrische epilepsie, kunnen de gegevens die uit deze onderzoeken worden verkregen, als basis dienen om de diagnostische opwerking te wijzigen. Dit kan uiteindelijk de vroege detectie en karakterisering van laesies verbeteren, de chirurgische planning sturen en betere resultaten mogelijk maken.

10. Betaling en vergoeding

    A. Gedetailleerde compensatie voor deelnemers, inclusief mogelijke totale compensatie, voorgestelde bonus en eventuele voorgestelde kortingen of boetes voor het niet voltooien van het protocol.

    Alle onderzoeken worden uitgevoerd naast een klinisch geïndiceerde MRI-afspraak. Er worden geen extra kosten of facturering aan de patiënten gegenereerd. Proefpersonen kunnen op verzoek een kopie van hun afbeeldingen op compact disc ontvangen.

11. Kosten een. Geef details over de kosten van studieprocedure(s) of geneesmiddel(en) of substantie(s) aan deelnemers en stel vast wie ervoor zal betalen.

Patiëntproefpersonen zullen geen extra kosten maken die rechtstreeks verband houden met hun deelname aan dit project. De 7T MRI-examens worden gefinancierd door een onderzoeksbeurs.