Ultra High Field MRI ogniskowej padaczki dziecięcej

1. Streszczenie Padaczka dotyka znaczną liczbę dzieci w Stanach Zjednoczonych. Większość pacjentów uzyskuje kontrolę nad napadami dzięki konwencjonalnym strategiom leczenia, w tym lekom. Jednak jedna trzecia pacjentów nie osiąga zadowalającej kontroli napadów za pomocą samych leków. Można również spróbować diety ketogenicznej i modyfikacji stylu życia. U niektórych z tych dzieci ognisko napadu może być zlokalizowane w jednym obszarze mózgu, a napady są oporne na konserwatywne strategie leczenia. Te dzieci mogą mieć subtelne nieprawidłowości strukturalne/rozwojowe w mózgu, z których najczęstszym jest ogniskowa dysplazja korowa. Są to zlokalizowane obszary nieprawidłowego laminowania kory mózgowej, które mogą być niezwykle subtelne i trudne do wykrycia, nawet przy użyciu najnowocześniejszego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Co ważniejsze, zmiany te mogą nadawać się do resekcji chirurgicznej, co skutkuje wyraźnym zmniejszeniem częstości lub nawet ustąpieniem napadów.

   MRI to nieinwazyjna metoda obrazowania bez promieniowania jonizującego, która odegrała kluczową rolę w ocenie anatomii, fizjologii/patofizjologii dzieci z padaczką. Jest szczególnie przydatny u dzieci z oporną na leczenie padaczką ogniskową. Wcześniejsze badania wykazały, że obrazowanie MR mózgu o wysokiej rozdzielczości i dużym polu (3T) pomaga zidentyfikować u niektórych pacjentów subtelne ogniskowe nieprawidłowości epileptogenne, w tym ogniskową dysplazję korową. Istnieje jednak niewiele danych bezpośrednio porównujących wydajność ultrawysokiego pola (7T) MRI, obecnie techniki badawczej oferującej zoptymalizowany kontrast i stosunek sygnału do szumu oraz doskonałą rozdzielczość przestrzenną, z dostępnym klinicznie obrazowaniem 3T MR.

   Celem tego badania jest ocena, czy obrazowanie MR o ultra wysokim polu (7T) poprawia wykrywanie i charakteryzację subtelnych strukturalnych nieprawidłowości epileptogennych u dzieci z padaczką ogniskową.

   Znaczenie tych badań polega na tym, że identyfikacja ogniskowej zmiany epileptogennej u dzieci z padaczką oporną na leczenie ma fundamentalne implikacje w postępowaniu, ponieważ chirurgiczne usunięcie takiej zmiany może radykalnie poprawić rokowanie i szansę na uwolnienie napadów.

2. Cele (w tym wszystkie cele główne i drugorzędne)

   Cele projektu Investigators to:

   Ocena skuteczności 7T MRI w wykrywaniu nieprawidłowości strukturalnych u dzieci z padaczką ogniskową z ujemnym wynikiem 3T MRI.

   Charakterystyka konwencjonalnych i zaawansowanych cech neuroobrazowania zmian epileptogennych, takich jak dysplazja korowa i guzy neurogleju w 7T MRI.

3. Tło MRI mózgu o wysokiej rozdzielczości jest obecnie integralną częścią oceny diagnostycznej dzieci z padaczką ogniskową. W przypadku wykrycia ogniskowych nieprawidłowości epileptogennych, takich jak dysplazja kory mózgowej, strategia postępowania obejmuje ocenę potencjalnej resekcji chirurgicznej, która może radykalnie poprawić rokowanie. Obecny stan kliniczny 3T MRI ma wyższą czułość niż konwencjonalny 1,5T MRI. Jednak ogniskowa dysplazja korowa pozostaje jednym z najczęstszych rozpoznań patologicznych po operacjach padaczki u dzieci, nawet jeśli nie jest wykrywana za pomocą obecnych badań MRI.

4. Procedury Studiów

   1. Projekt badania, w tym kolejność i czas procedur badawczych. Badacze planują wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu 7T u dzieci z rozpoznaniem padaczki i zapisem EEG wskazującym na ogniskową nieprawidłowość strukturalną. Egzaminy 7T MRI zostaną przeprowadzone w Kennedy Krieger Institute (KKI) w ramach oceny ambulatoryjnej. Badacze planują zgromadzić około 50 uczestników.

      Przed rekrutacją dzieci z padaczką zostanie zrekrutowanych około 2-10 zdrowych dorosłych ochotników w celu optymalizacji protokołu akwizycji obrazu. Zgoda dla tych osób dorosłych zostanie udzielona przy użyciu osobnego formularza zgody, również załączonego do niniejszego wniosku.

      Dzieci będą kwalifikowane, jeśli miały już wykonane badanie 3T MRI i nie mają przeciwwskazań do badania MR. Do wyrażenia zgody na udział w badaniu wymagany będzie formularz zgody podpisany przez rodzica/opiekuna prawnego pacjenta. Ponadto do wyrażenia zgody na udział wymagana będzie podpisana przez pacjenta zgoda (w wieku powyżej 15 lat) lub zgoda podpisana przez pacjenta (w wieku od 8 do 15 lat). Karty pacjentów zostaną przejrzane pod kątem historii i diagnozy.

   2. Czas trwania badania i liczba wizyt studyjnych wymaganych od uczestników badania. Przewidywany czas trwania tego badania to 2-5 lat, począwszy od kwietnia 2017 r. Badanie 7T MRI zostanie wykonane podczas jednej wizyty. Ten projekt może obejmować jedną dodatkową podróż do szpitala dla pacjentów.

   3. Zaślepienie, w tym uzasadnienie zaślepienia lub braku zaślepienia badania, jeśli dotyczy.

      Nie dotyczy

   4. Uzasadnienie, dlaczego uczestnicy nie otrzymają rutynowej opieki lub zostanie przerwana bieżąca terapia.

      Nie dotyczy

   5. Uzasadnienie włączenia grupy placebo lub grupy nieleczonej. Nie dotyczy
   6. Definicja niepowodzenia leczenia lub kryteria usunięcia uczestnika. Kryteriami usunięcia będą osoby, które nie tolerują zabiegu MR z powodu nieznanej wcześniej klaustrofobii, nietolerancji leżenia w bezruchu podczas badania lub obecnością implantów ferromagnetycznych uniemożliwiających obrazowanie.
   7. Opis tego, co stanie się z uczestnikami otrzymującymi terapię, gdy badanie się zakończy lub jeśli udział uczestnika w badaniu zakończy się przedwcześnie.

Nie dotyczy. To nie jest badanie dotyczące leczenia.

Gromadzenie danych i zarządzanie nimi będą realizowane zgodnie z następującymi wytycznymi, aby zapewnić ich poufność i bezpieczeństwo:

1. Poufność danych: W celu zachowania poufności danych zostanie wykorzystana główna lista oddzielona od formularzy danych, które mają tylko numer badania.
2. Bezpieczeństwo: zarówno główna lista, jak i kopia zapasowa będą przechowywane tylko na bezpiecznych komputerach Johns Hopkins. Tylko dane pozbawione elementów umożliwiających identyfikację będą przechowywane na komputerze osobistym innym niż Johns Hopkins.
3. Anonimizacja: identyfikatory zostaną zniszczone po publikacji. Pozostałe dane będą przechowywane przez trzy lata.
4. Poufność: Wszystkie dane i zapisy wygenerowane podczas tego badania będą traktowane jako poufne zgodnie z polityką instytucji i ustawą HIPAA dotyczącą prywatności uczestników oraz że Badacz i inny personel ośrodka nie wykorzystają takich danych i zapisów do celów innych niż prowadzenie badania. Zabezpieczenia opisano w części Gromadzenie danych i zarządzanie nimi.

5. Kryteria włączenia/wyłączenia

   A. Kryteria włączenia Dzieci płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 6 do 21 lat poddawane badaniu MRI z powodu padaczki ogniskowej w Johns Hopkins Hospital OR ii. Dorosły zdrowy ochotnik. iii. Chęć poddania się dodatkowemu badaniu MRI w aparacie 7T w Kennedy Krieger Institute.

   B. Kryteria wykluczenia Obecność jakichkolwiek przeciwwskazań do badań MR, jak określono w Karcie przesiewowej bezpieczeństwa MRI ii. Historia metalu w czaszce/oczach iii. Ciąża w czasie badania iv. Pacjenci w niestabilnym stanie klinicznym

6. Narkotyki/ Substancje/ Urządzenia

   1. Uzasadnienie wyboru leku i dawki lub urządzenia, które ma być użyte.

      Tylko pacjenci ze wskazaniami klinicznymi do badania MRI mózgu zostaną poddani badaniu 7T MRI. Wszystkie badania będą wykonywane bez dożylnego kontrastu iw warunkach ambulatoryjnych, bez konieczności głębokiej sedacji i znieczulenia ogólnego. Chociaż system 7T MR został sklasyfikowany przez FDA jako urządzenie badawcze, został uznany przez tę samą agencję za urządzenie o nieistotnym ryzyku. Odkrycie to jest określone w dokumencie Guidance for Industry and FDA Staff — Criteria for Significant Risk Investigations of Magnetic Resonance Diagnostic Devices, wydanym 14 lipca 2003 r. Kopia orzeczenia została przesłana w sekcji 3.0 do wglądu. W ponad 1000 badaniach przeprowadzonych w 7T w ciągu ostatniej dekady w wielu instytucjach (University of Minnesota, Massachusetts General Hospital, NIH) nie stwierdzono żadnych znaczących zagrożeń. U niektórych pacjentów wystąpiły zawroty głowy. Potencjalnym problemem związanym z badaniami rezonansu magnetycznego w wysokich polach jest nagrzewanie o częstotliwości radiowej z powodu osadzania się mocy o częstotliwości radiowej u pacjenta. FDA ustanowiła ścisłe wytyczne, aby chronić się przed tym ryzykiem. Taka depozycja mocy wzrasta wraz z kwadratem natężenia pola magnetycznego. Jednak nawet przy 7T możliwe jest przestrzeganie tych wytycznych, zwłaszcza w przypadku sekwencji impulsów, które zastosują badacze. Aby mieć 100% pewność zgodności z wytycznymi FDA, oprogramowanie producenta w sposób ciągły monitoruje depozycję mocy i nie jest możliwe wykonanie skanów, jeśli depozycja mocy przekraczałaby wytyczne.

      W sekcji 3.0 przesłano dokumenty dotyczące federalnych wytycznych potwierdzających stanowisko, że skaner MR o mocy 7 tesli nie stanowi znaczącego ryzyka dla ludzi.

      Koncepcje teoretyczne i wcześniejsze badania kliniczne uzasadniają zainteresowanie zastosowaniem MRI o wysokiej rozdzielczości i ultra wysokim polu jako narzędzia do szczegółowej oceny anatomii i fizjologii mózgu u dzieci z padaczką ogniskową. Większość badań porównujących skuteczność diagnostyczną obrazowania 3T i 1,5T w wykrywaniu zmian strukturalnych u pacjentów z padaczką ogniskową dało pozytywne wnioski dotyczące odsetka nowo wykrytych zmian w 3T. jednak obejmowały one zarówno badania wykonane przy 1,5T, jak i przy 3T.

      Zastosowanie 7T MRI zapewnia doskonałe możliwości charakteryzowania anatomicznych i fizjologicznych parametrów mózgu. We współpracy z fizykami MR związanymi z Johns Hopkins i Kennedy Krieger Institute, nasz protokół akwizycji obrazu powinien obejmować:

      • Sekwencje anatomiczne o wysokiej rozdzielczości, takie jak wolumetryczne T1-zależne MP2RAGE i 2D szaro-białe wzmocnienie granicy tkanki (TBE) Fast Spin Echo (FSE)-Inversion Recovery (IR). Obrazy te są optymalne do oceny interfejsu między korą a przykorową istotą białą podczas próby wykrycia subtelnych ogniskowych dysplazji korowych, ważnej przyczyny ogniskowej padaczki opornej na leczenie u dzieci.
      • Obrazowanie ważone podatnością. Wykazano, że 7T zapewnia doskonałą czułość w wykrywaniu nieprawidłowych produktów krwi i odkładania się żelaza w miąższu mózgu, oprócz doskonałego obrazu prawidłowych i nieprawidłowych anomalii żył mózgowych. Obrazy te mogą być również wykorzystane do subiektywnej oceny frakcji ekstrakcji tlenu w mózgu oraz do ilościowego mapowania odkładania się żelaza.
      • Obrazowanie tensora dyfuzji (DTI) i obrazowanie kurtozy dyfuzji (DKI). Obie techniki badają dyfuzyjność cząsteczek wody w przestrzeniach wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych mózgu, wraz z kierunkowością ruchu. Akwizycja generuje parametry integralności i anizotropii istoty białej, w tym średnią dyfuzyjność, dyfuzyjność wzdłużną i promieniową oraz anizotropię frakcyjną. Dzięki tym informacjom można sporządzić szczegółowe mapy in vivo włókien istoty białej (traktografia), a także mapy połączeń anatomicznych (konektom). DKI to nowatorska technika obrazowania dyfuzyjnego, która bada niegaussowski rozkład cząsteczek istoty białej i jest w stanie dodatkowo scharakteryzować złożoność mikrostruktury istoty białej. Do tej pory DKI było rzadko badane w badaniach zaburzeń neurologicznych u dzieci.
      • Funkcjonalny rezonans magnetyczny w stanie spoczynku. W kilku badaniach wykazano zaburzenia szlaków czynnościowych u dzieci z padaczką ogniskową oporną na leczenie. Ta technika opiera się na efekcie zależnym od poziomu tlenu we krwi (BOLD), nie wymaga zadań, jak w przypadku innych akwizycji funkcjonalnego MRI (fMRI), i może być przetwarzana w celu wygenerowania map połączeń funkcjonalnych.
      • Spektroskopia MR (MRS): 1H MRS to nieinwazyjna technika obrazowania, którą można łatwo dodać do konwencjonalnych sekwencji MRI i jest w stanie zmierzyć metabolizm w mózgu. Zmiany metaboliczne wynikające z patologii, które można uwidocznić za pomocą MRS, mogą nie być widoczne z anatomii. Podczas napadu zapotrzebowanie metaboliczne przekracza dopływ tlenu i składników odżywczych do części mózgu, która przechodzi wzmożoną aktywność elektryczną. W tych okolicznościach MRS może wykryć zmiany metaboliczne, w tym wytwarzanie mleczanu i, jeśli jest przedłużone, redukcję N-acetyloasparaginianu (NAA) i wzrost Cho. Te nieprawidłowości można nadal obserwować po ustaniu aktywności napadowej. Innym powszechnym scenariuszem klinicznym stosowania MRS jest padaczka skroniowa (TLE), aby pomóc zlokalizować źródło napadów.

      Obrazy uzyskane z badań 7T MRI nie będą wykorzystywane oddzielnie do kierowania opieką nad pacjentem. W przypadku, gdy 7T ujawni ogniskową nieprawidłowość strukturalną mózgu, która nie została wykryta w 3T MRI, odkrycie to zostanie ocenione przez multidyscyplinarny zespół odpowiedzialny za opiekę nad danym pacjentem. Decyzje dotyczące postępowania zostaną następnie zasugerowane pacjentowi i rodzinie, biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane kliniczne, elektrograficzne i neuroobrazowe.

   2. Uzasadnienie i informacje dotyczące bezpieczeństwa, jeśli leki zatwierdzone przez FDA będą podawane ze wskazań niezatwierdzonych przez FDA lub jeśli dawki lub drogi podawania lub populacje uczestników zostaną zmienione.

      Nie dotyczy.

   3. Uzasadnienie i informacje dotyczące bezpieczeństwa w przypadku podawania leków niezatwierdzonych przez FDA bez badanego nowego leku (IND).

   Nie dotyczy.

7. Statystyki badań

   1. Podstawowa zmienna wynikowa. Podstawową zmienną wyniku jest czułość 7T MRI mózgu w wykrywaniu subtelnych nieprawidłowości korowych u dzieci z padaczką ogniskową.
   2. Drugorzędne zmienne wynikowe. Drugorzędowe zmienne wyników obejmują subiektywną charakterystykę subtelnych zmian epileptogennych, a metryki ilościowe z zaawansowanych sekwencji MR, takie jak pozorny współczynnik dyfuzji (ADC) i ułamkowa anizotropia (FA), można uzyskać z sekwencji DTI. Parametry ilościowe można również uzyskać za pomocą innych technik obrazowania, takich jak spektroskopia MR.
   3. Plan statystyczny, w tym uzasadnienie wielkości próby i pośrednia analiza danych. Nie dotyczy
   4. Zasady wczesnego zatrzymania. Nie dotyczy

8. Ryzyka

   1. Zagrożenia medyczne, wyszczególnienie wszystkich procedur, ich głównych i mniejszych zagrożeń oraz przewidywanej częstotliwości.

      Wszyscy uczestnicy zostaną poddani procesowi świadomej zgody. Dzieci w wieku powyżej 15 lat zostaną poproszone o udokumentowanie swojej zgody poprzez podpisanie formularza zgody. Dzieci w wieku od 8 do 15 lat zostaną poproszone o wyrażenie zgody poprzez podpisanie dokumentu zgody. W przypadku dzieci poniżej 8 roku życia zgoda zostanie uzyskana poprzez monitorowanie wskazań wzrokowych i głosowych oraz mowy ciała. Rodzice wszystkich dzieci zostaną poproszeni o udokumentowanie zgody na zabieg na formularzu zgody.

      Wpływ pól magnetycznych w skanerze MRI został dokładnie zbadany i nie ma znanych zagrożeń związanych z badaniem MRI. Uczestnikom może jednak przeszkadzać poczucie zamknięcia (klaustrofobia) oraz hałas powodowany przez akwizycję obrazu podczas zabiegu.

   2. Kroki podjęte w celu zminimalizowania ryzyka. Uczestnicy zostaną zapytani o przeciwwskazania do badań MR (zgodnie z kartą przesiewową MRI). Uczestnicy będą nosić zatyczki do uszu i słuchawki podczas przebywania w magnesie. Uczestnicy nie mogą brać udziału w tym badaniu, jeśli mają rozrusznik serca, wszczepiony defibrylator lub inne wszczepione urządzenia elektroniczne lub metalowe.
   3. Zaplanuj zgłaszanie nieprzewidzianych problemów lub odchyleń w badaniu. Zdarzenia niepożądane, nieprzewidziane problemy i odstępstwa od badań zostaną zgłoszone IRB na piśmie przez personel badawczy w ciągu 5 dni od uzyskania informacji o zdarzeniu. Poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane natychmiast.

   4. Ryzyka prawne, takie jak ryzyka związane z naruszeniem poufności.

      Nie są znane ani przewidywane zagrożenia prawne związane z udziałem w tym badaniu.

   5. Ryzyka finansowe dla uczestników. Nie są znane ani przewidywane ryzyka finansowe związane z udziałem w tym badaniu.

9. Korzyści

   A. Opis prawdopodobnych korzyści dla uczestnika i dla społeczeństwa. I. Uczestnik indywidualny

   Poszczególni uczestnicy mogą odnieść korzyści, otrzymując zaawansowane, nieinwazyjne, bezkontrastowe badania obrazowe MR, które mogą (ale nie muszą) zwiększyć czułość i swoistość diagnozy i rokowania.

   II. Społeczeństwo Społeczeństwo może odnieść korzyści, jeśli badacze będą w stanie ustalić wartość obrazowania MR 7T w ogniskowej padaczce dziecięcej. Opracowując protokół MRI mózgu o wysokiej rozdzielczości 7T dla padaczki dziecięcej, dane uzyskane z tych badań mogą służyć jako podstawa do zmiany diagnostyki. Może to ostatecznie poprawić wczesne wykrywanie i charakteryzację zmian chorobowych oraz ukierunkować planowanie chirurgiczne i może ułatwić lepsze wyniki.

10. Płatność i wynagrodzenie

    A. Szczegółowe informacje na temat rekompensaty dla uczestników, w tym możliwej całkowitej rekompensaty, proponowanej premii oraz wszelkich proponowanych obniżek lub kar za niewypełnienie protokołu.

    Wszystkie badania zostaną przeprowadzone dodatkowo do wskazanego klinicznie badania MRI. Pacjenci nie będą generować żadnych dodatkowych kosztów ani rachunków. Osoby badane mogą na żądanie otrzymać kopię swoich zdjęć na płycie kompaktowej.

11. Koszty Szczegółowo opisz koszty procedur badawczych lub leków lub substancji dla uczestników i określ, kto za nie zapłaci.

Pacjenci nie poniosą żadnych dodatkowych kosztów bezpośrednio związanych z udziałem w tym projekcie. Egzaminy 7T MRI będą finansowane z grantu badawczego.