Ultrahochfeld-MRT der fokalen pädiatrischen Epilepsie

1. Zusammenfassung Epilepsie betrifft eine beträchtliche Anzahl von Kindern in den Vereinigten Staaten. Die Mehrheit der Patienten erreicht die Kontrolle ihrer Anfälle durch herkömmliche Behandlungsstrategien, einschließlich Medikamente. Allerdings erreicht ein Drittel der Patienten mit Medikamenten allein keine zufriedenstellende Anfallskontrolle. Ketogene Diät- und Lebensstiländerungen können ebenfalls versucht werden. Bei einigen dieser Kinder kann der Anfallsherd auf einen Bereich des Gehirns lokalisiert werden und die Anfälle sind resistent gegen konservative Behandlungsstrategien. Diese Kinder können subtile Struktur-/Entwicklungsanomalien in ihrem Gehirn haben, von denen die häufigste fokale kortikale Dysplasie ist. Dies sind lokalisierte Bereiche mit abnormaler Laminierung der Großhirnrinde, die äußerst subtil und selbst mit modernster Magnetresonanztomographie (MRT) schwer zu erkennen sein können. Noch wichtiger ist, dass diese Läsionen einer chirurgischen Resektion zugänglich sein können, was zu einer deutlichen Abnahme der Häufigkeit oder sogar zum Verschwinden von Anfällen führt.

   Die MRT ist eine nicht-invasive Bildgebungsmethode ohne ionisierende Strahlung, die eine zentrale Rolle bei der Beurteilung der Anatomie, Physiologie/Pathophysiologie von Kindern mit Epilepsie gespielt hat. Es ist besonders nützlich bei Kindern mit refraktärer fokaler Epilepsie. Frühere Studien haben gezeigt, dass hochauflösende Hochfeld (3T)-MRT-Bildgebung des Gehirns bei einigen Patienten hilft, subtile fokale epileptogene Anomalien, einschließlich fokaler kortikaler Dysplasie, zu identifizieren. Es gibt jedoch nur wenige Daten, die die Leistung der Ultrahochfeld-MRT (7T), derzeit eine Untersuchungstechnik, die optimierte Kontrast- und Signal-Rausch-Verhältnisse und eine überlegene räumliche Auflösung bietet, direkt mit der klinisch verfügbaren 3T-MR-Bildgebung vergleichen.

   Der Zweck dieser Studie ist es zu bewerten, ob die Ultrahochfeld (7T)-MR-Bildgebung die Erkennung und Charakterisierung subtiler struktureller epileptogener Anomalien bei Kindern mit fokaler Epilepsie verbessert.

   Die Bedeutung dieser Forschung besteht darin, dass die Identifizierung einer fokalen epileptogenen Läsion bei Kindern mit refraktärer Epilepsie grundlegende Auswirkungen auf das Management hat, da die chirurgische Entfernung einer solchen Läsion die Ergebnisse und die Chance auf Anfallsfreiheit dramatisch verbessern kann.

2. Ziele (einschließlich aller primären und sekundären Ziele)

   Die Ziele des Projekts der Ermittler sind:

   Es sollte die Leistung der 7-T-MRT bei der Erkennung struktureller Anomalien bei Kindern bewertet werden, die eine 3-T-MRT-negative fokale Epilepsie hatten.

   Charakterisierung konventioneller und fortschrittlicher Neuroimaging-Merkmale epileptogener Läsionen wie kortikaler Dysplasien und neuroglialer Tumoren bei 7T-MRT.

3. Hintergrund Die hochauflösende Hirn-MRT ist derzeit ein fester Bestandteil in der Diagnostik von Kindern mit fokaler Epilepsie. Wenn fokale epileptogene Anomalien identifiziert werden, wie z. B. kortikale Dysplasie, umfasst die Behandlungsstrategie die Bewertung einer möglichen chirurgischen Resektion, die das Ergebnis dramatisch verbessern kann. Der derzeitige klinische Stand der Technik der 3-T-MRT hat eine überlegene Empfindlichkeit gegenüber der konventionellen 1,5-T-MRT. Die fokale kortikale Dysplasie bleibt jedoch eine der häufigsten pathologischen Diagnosen nach pädiatrischer Epilepsieoperation, selbst wenn sie durch aktuelle MRT-Untersuchungen nicht erkannt wird.

4. Studienverfahren

   1. Studiendesign, einschließlich der Reihenfolge und des Zeitpunkts der Studienverfahren. Die Forscher planen, bei Kindern mit der Diagnose Epilepsie und EEG-Befunden, die auf eine fokale strukturelle Anomalie hindeuten, eine 7T-Hirn-MRT durchzuführen. Die 7T-MRT-Untersuchungen werden am Kennedy-Krieger-Institut (KKI) im Rahmen ihrer ambulanten Untersuchung durchgeführt. Die Ermittler planen, etwa 50 Teilnehmer auflaufen zu lassen.

      Vor der Rekrutierung von Kindern mit Epilepsie werden etwa 2-10 gesunde erwachsene Freiwillige rekrutiert, um das Bildgebungserfassungsprotokoll zu optimieren. Diesen Erwachsenen wird mit einem separaten Einwilligungsformular, das ebenfalls diesem Antrag beigefügt ist, zugestimmt.

      Kinder sind förderfähig, wenn sie bereits eine 3T-MRT-Untersuchung hatten und keine Kontraindikationen für MR-Untersuchungen haben. Eine von den Eltern/Erziehungsberechtigten des Patienten unterzeichnete Einverständniserklärung wird benötigt, um die Zustimmung zur Teilnahme an der Studie zu bestätigen. Darüber hinaus ist eine vom Patienten unterzeichnete Einverständniserklärung (bei einem Alter von über 15 Jahren) oder eine vom Patienten unterzeichnete Einverständniserklärung (bei einem Alter zwischen 8 und 15 Jahren) erforderlich, um die Zustimmung zur Teilnahme anzuzeigen. Patientenakten werden auf Anamnese und Diagnose überprüft.

   2. Studiendauer und Anzahl der erforderlichen Studienaufenthalte der Forschungsteilnehmer. Die voraussichtliche Dauer dieser Studie beträgt 2-5 Jahre ab April 2017. Die 7T-MRT-Untersuchung wird in einem einzigen Besuch durchgeführt. Dieses Projekt kann eine zusätzliche Fahrt zum Krankenhaus für Patienten beinhalten.

   3. Verblindung, einschließlich Begründung für die Verblindung oder Nichtverblindung der Studie, falls zutreffend.

      N / A

   4. Begründung, warum die Teilnehmer keine routinemäßige Versorgung erhalten oder die aktuelle Therapie abgebrochen wird.

      N / A

   5. Begründung für die Aufnahme einer Placebo- oder Nichtbehandlungsgruppe. N / A
   6. Definition der Kriterien für Behandlungsversagen oder Entfernung von Teilnehmern. Als Entfernungskriterien werden Teilnehmer definiert, die das MR-Verfahren aufgrund einer zuvor unbekannten Klaustrophobie, der Unfähigkeit, während der Untersuchungszeit still zu liegen, oder aufgrund des Vorhandenseins ferromagnetischer Implantate, die eine Bildgebung verhindern, nicht tolerieren können.
   7. Beschreibung, was mit den Teilnehmern passiert, die eine Therapie erhalten, wenn die Studie endet oder wenn die Teilnahme eines Teilnehmers an der Studie vorzeitig endet.

Unzutreffend. Dies ist keine Behandlungsstudie.

Die Datenerfassung und -verwaltung wird mit den folgenden Richtlinien implementiert, um ihre Vertraulichkeit und Sicherheit zu gewährleisten:

1. Vertraulichkeit der Daten: Zur Wahrung der Vertraulichkeit der Daten wird eine Masterliste getrennt von Datenformularen verwendet, die nur eine Studiennummer enthalten.
2. Sicherheit: Sowohl die Hauptliste als auch die Sicherungskopie werden nur auf sicheren Johns-Hopkins-Computern aufbewahrt. Nur anonymisierte Daten werden auf einem PC gespeichert, der nicht von Johns Hopkins stammt.
3. Anonymisierung: Die Identifikatoren werden nach Veröffentlichung vernichtet. Die anderen Daten werden drei Jahre lang aufbewahrt.
4. Vertraulichkeit: Alle Daten und Aufzeichnungen, die während dieser Studie generiert werden, werden in Übereinstimmung mit den institutionellen Richtlinien und HIPAA zum Datenschutz der Probanden vertraulich behandelt, und der Prüfer und andere Mitarbeiter des Standorts werden diese Daten und Aufzeichnungen nicht für andere Zwecke als die Durchführung der Studie verwenden. Sicherheitsvorkehrungen werden unter Datenerhebung und -verwaltung beschrieben.

5. Einschluss-/Ausschlusskriterien

   A. Einschlusskriterien i. Männliche oder weibliche Kinder zwischen 6 und 21 Jahren, die sich einer MRT wegen fokaler Epilepsie im Johns Hopkins Hospital OR unterziehen ii. Erwachsener gesunder Freiwilliger. iii. Bereit, sich einer zusätzlichen MRT-Untersuchung im 7T-Scanner am Kennedy Krieger Institute zu unterziehen.

   B. Ausschlusskriterien i. Vorliegen einer Kontraindikation für MRT-Untersuchungen gemäß Definition im MRT-Sicherheits-Screening-Blatt ii. Geschichte des Metalls im Schädel/in den Augen iii. Schwangerschaft zum Zeitpunkt des Scans iv. Patienten in instabilem klinischem Zustand

6. Drogen/Substanzen/Geräte

   1. Die Gründe für die Auswahl des Medikaments und der Dosis oder für die Auswahl des zu verwendenden Geräts.

      Nur Patienten mit einer klinischen Indikation für eine Gehirn-MRT-Untersuchung werden einer 7T-MRT unterzogen. Alle Untersuchungen werden ohne intravenöses Kontrastmittel und ambulant durchgeführt, ohne dass eine tiefe Sedierung oder Vollnarkose erforderlich ist. Obwohl das 7T-MR-System von der FDA als Prüfprodukt eingestuft wurde, wurde es von derselben Behörde als Gerät mit nicht signifikantem Risiko eingestuft. Dieses Ergebnis ist in der Guidance for Industry and FDA Staff – Criteria for Significant Risk Investigations of Magnetic Resonance Diagnostic Devices, herausgegeben am 14. Juli 2003, festgelegt. Eine Kopie des Urteils wurde in Abschnitt 3.0 zur Überprüfung hochgeladen. In weit über 1000 Studien, die bei 7T in den letzten zehn Jahren an mehreren Institutionen (University of Minnesota, Massachusetts General Hospital, NIH) durchgeführt wurden, wurden keine signifikanten Risiken gefunden. Einige Probanden haben Schwindel erlebt. Ein potenzielles Problem bei MR-Studien bei hohen Feldern ist die Hochfrequenzerwärmung aufgrund der Hochfrequenzleistungsdeposition im Subjekt. Die FDA hat strenge Richtlinien zum Schutz vor diesem Risiko festgelegt. Diese Leistungsabgabe nimmt mit dem Quadrat der Magnetfeldstärke zu. Aber selbst bei 7T ist es möglich, diese Richtlinien gut einzuhalten, insbesondere mit den Pulssequenzen, die die Ermittler verwenden werden. Um die Einhaltung der FDA-Richtlinien zu 100 % sicher zu stellen, überwacht die Software des Herstellers die Leistungsabgabe kontinuierlich, und es können keine Scans durchgeführt werden, wenn die Leistungsabgabe die Richtlinien überschreiten würde.

      In Abschnitt 3.0 wurden Dokumente zu Bundesrichtlinien hochgeladen, die die Position unterstützen, dass ein 7-Tesla-MR-Scanner kein signifikantes Risiko für Menschen darstellt.

      Theoretische Konzepte und frühere klinische Studien rechtfertigen das Interesse an der Anwendung hochauflösender Ultrahochfeld-MRT als Instrument zur Bewertung der detaillierten Gehirnanatomie und -physiologie bei Kindern mit fokaler Epilepsie. Die meisten Studien, die die diagnostische Aussagekraft von 3T- mit 1,5T-Bildgebung bei der Erkennung struktureller Läsionen bei Patienten mit fokaler Epilepsie verglichen, kamen zu positiven Schlussfolgerungen bezüglich der Raten neu entdeckter Läsionen bei 3T. Sehr wenige Vergleichsstudien haben die diagnostische Aussagekraft von 7T in Bezug auf konventionelle MRT untersucht diese umfassten jedoch beide Untersuchungen, die bei 1,5 T und bei 3 T durchgeführt wurden.

      Der Einsatz von 7T-MRT bietet überlegene Möglichkeiten zur Charakterisierung anatomischer und physiologischer Gehirnparameter. In Zusammenarbeit mit MR-Physikern, die mit Johns Hopkins und dem Kennedy Krieger Institute verbunden sind, sollte unser Bilderfassungsprotokoll Folgendes umfassen:

      • Hochauflösende anatomische Sequenzen wie volumetrische T1-gewichtete MP2RAGE- und 2D-Grau-Weiß-Geweberandverstärkung (TBE) Fast Spin Echo (FSE)-Inversion Recovery (IR). Diese Bilder sind optimal für die Beurteilung der Grenzfläche zwischen der Kortikalis und der juxtakortikalen weißen Substanz, wenn versucht wird, subtile fokale kortikale Dysplasien zu erkennen, eine wichtige Ursache für fokale refraktäre Epilepsie bei Kindern.
      • Suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung. Es hat sich gezeigt, dass 7T neben der exquisiten Darstellung der normalen und abnormalen zerebralen Venenanomalie eine überlegene Empfindlichkeit bei der Erkennung abnormaler Blutprodukte und Eisenablagerungen im Gehirnparenchym bietet. Diese Bilder können auch zur subjektiven Bewertung des Sauerstoffextraktionsanteils im Gehirn und zur quantitativen Kartierung der Eisenablagerung verwendet werden.
      • Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) und Diffusions-Kurtose-Bildgebung (DKI). Beide Techniken untersuchen die Diffusionsfähigkeit von Wassermolekülen in den intra- und extrazellulären Räumen des Gehirns sowie die Bewegungsrichtung. Die Erfassung erzeugt Parameter der Integrität und Anisotropie der weißen Substanz, einschließlich mittlerer Diffusivität, longitudinaler und radialer Diffusivität und fraktionaler Anisotropie. Mit diesen Informationen können detaillierte In-vivo-Karten der Fasern der weißen Substanz (Traktographie) sowie Karten der anatomischen Konnektivität (Konnektom) erstellt werden. DKI ist eine neuartige Diffusionsbildgebungstechnik, die die nicht-Gaußsche Verteilung von Molekülen der weißen Substanz untersucht und in der Lage ist, die Komplexität der Mikrostruktur der weißen Substanz weiter zu charakterisieren. DKI wurde bisher kaum in der Untersuchung pädiatrischer neurologischer Erkrankungen untersucht.
      • Funktionelle MRT im Ruhezustand. Mehrere Studien haben eine Störung funktioneller Bahnen bei Kindern mit fokaler refraktärer Epilepsie gezeigt. Diese Technik beruht auf dem vom Blutsauerstoffgehalt abhängigen (BOLD) Effekt, erfordert keine Aufgaben wie bei anderen funktionellen MRT-Aufnahmen (fMRT) und kann nachbearbeitet werden, um Karten der funktionellen Konnektivität zu erstellen.
      • MR-Spektroskopie (MRS): 1H-MRS ist ein nicht-invasives bildgebendes Verfahren, das einfach zu den herkömmlichen MRT-Sequenzen hinzugefügt werden kann und in der Lage ist, den Stoffwechsel im Gehirn zu messen. Stoffwechselveränderungen, die sich aus einer Pathologie ergeben, die durch MRS visualisiert werden können, sind möglicherweise nicht aus der Anatomie ersichtlich. Während eines Anfalls übersteigen die metabolischen Anforderungen die Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen zu dem Teil des Gehirns, der der erhöhten elektrischen Aktivität ausgesetzt ist. Unter diesen Umständen können metabolische Veränderungen durch MRS nachgewiesen werden, einschließlich der Produktion von Laktat und, wenn länger, der Verringerung von N-Acetylaspartat (NAA) und einem Anstieg von Cho. Diese Anomalien können immer noch beobachtet werden, nachdem die Anfallsaktivität aufgehört hat. Ein weiteres häufiges klinisches Szenario für den Einsatz von MRS ist Temporallappenepilepsie (TLE), um die Lokalisierung der Anfallsquelle zu unterstützen.

      Bilder, die von 7T-MRT-Untersuchungen stammen, werden nicht isoliert verwendet, um die Patientenversorgung zu lenken. Für den Fall, dass 7T eine fokale strukturelle Anomalie des Gehirns offenbart, die bei der 3T-MRT nicht erkannt wurde, wird dieser Befund von einem multidisziplinären Team bewertet, das für die Betreuung des jeweiligen Patienten verantwortlich ist. Unter Berücksichtigung aller verfügbaren klinischen, elektrografischen und bildgebenden Daten werden dem Patienten und seiner Familie dann Behandlungsentscheidungen vorgeschlagen.

   2. Begründung und Sicherheitsinformationen, wenn von der FDA zugelassene Arzneimittel für nicht von der FDA zugelassene Indikationen verabreicht werden oder wenn Dosen oder Verabreichungswege oder Teilnehmerpopulationen geändert werden.

      Unzutreffend.

   3. Begründung und Sicherheitsinformationen, wenn nicht von der FDA zugelassene Arzneimittel ohne ein Investigational New Drug (IND) verabreicht werden.

   Unzutreffend.

7. Studienstatistik

   1. Primäre Ergebnisvariable. Die primäre Ergebnisvariable ist die Sensitivität der 7-T-Hirn-MRT bei der Erkennung subtiler kortikaler Anomalien bei Kindern mit fokaler Epilepsie.
   2. Sekundäre Ergebnisvariablen. Die sekundären Ergebnisvariablen umfassen die subjektive Charakterisierung subtiler epileptogener Läsionen, und quantitative Metriken aus fortgeschrittenen MR-Sequenzen wie scheinbarer Diffusionskoeffizient (ADC) und fraktionierte Anisotropie (FA) können aus DTI-Sequenzen erhalten werden. Quantitative Parameter können auch aus anderen bildgebenden Verfahren wie MR-Spektroskopie erhalten werden.
   3. Statistischer Plan einschließlich Begründung der Stichprobengröße und Zwischenanalyse der Daten. N / A
   4. Regeln für frühes Stoppen. N / A

8. Risiken

   1. Medizinische Risiken mit Auflistung aller Eingriffe, ihrer Haupt- und Nebenrisiken und der erwarteten Häufigkeit.

      Alle Teilnehmer durchlaufen den Prozess der informierten Zustimmung. Kinder über 15 Jahren werden gebeten, ihre Einwilligung durch Unterzeichnung der Einwilligungserklärung zu dokumentieren. Kinder zwischen 8 und 15 Jahren werden gebeten, ihr Einverständnis durch Unterzeichnung der Einverständniserklärung zu erklären. Die Zustimmung wird für Kinder unter 8 Jahren durch Überwachung visueller und stimmlicher Hinweise sowie der Körpersprache eingeholt. Die Eltern aller Kinder werden gebeten, ihr Einverständnis mit dem Verfahren auf der Einverständniserklärung zu dokumentieren.

      Die Auswirkungen von Magnetfeldern in einem MRT-Scanner wurden ausführlich untersucht, und es gibt keine bekannten Risiken bei einer MRT-Untersuchung. Die Teilnehmer können jedoch durch das Gefühl der Enge (Klaustrophobie) und durch die Geräusche, die durch die Bildaufnahme während des Eingriffs entstehen, gestört werden.

   2. Maßnahmen zur Minimierung der Risiken. Die Teilnehmer werden nach Kontraindikationen für MRT-Untersuchungen gefragt (wie im MRT-Screening-Blatt beschrieben). Die Teilnehmer tragen im Magneten Ohrstöpsel und Kopfhörer. Teilnehmer dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen, wenn sie einen Herzschrittmacher, einen implantierten Defibrillator oder andere implantierte elektronische oder metallische Geräte tragen.
   3. Planen Sie die Meldung unerwarteter Probleme oder Studienabweichungen ein. Unerwünschte Ereignisse, unvorhergesehene Probleme und Studienabweichungen werden dem IRB vom Studienpersonal innerhalb von 5 Tagen nach Bekanntwerden des Ereignisses schriftlich gemeldet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden unverzüglich gemeldet.

   4. Rechtliche Risiken wie die Risiken, die mit einer Verletzung der Vertraulichkeit verbunden wären.

      Mit der Teilnahme an dieser Studie sind keine rechtlichen Risiken bekannt oder zu erwarten.

   5. Finanzielle Risiken für die Teilnehmer. Es gibt keine bekannten oder erwarteten finanziellen Risiken im Zusammenhang mit der Teilnahme an dieser Studie.

9. Vorteile

   A. Beschreibung des voraussichtlichen Nutzens für den Teilnehmer und die Gesellschaft. ich. Einzelteilnehmer

   Einzelne Teilnehmer können davon profitieren, dass sie höherwertige, nicht-invasive, kontrastfreie MR-Bildgebungsstudien erhalten, die die Sensitivität und Spezifität der Diagnose und Prognose erhöhen können (oder auch nicht).

   ii. Gesellschaft Die Gesellschaft kann davon profitieren, wenn Forscher den Wert der 7T-MRT-Bildgebung bei fokaler pädiatrischer Epilepsie feststellen können. Durch die Entwicklung eines hochauflösenden 7T-Gehirn-MRT-Protokolls für pädiatrische Epilepsie können die aus diesen Untersuchungen gewonnenen Daten als Grundlage für eine veränderte diagnostische Abklärung dienen. Dies kann letztendlich die Früherkennung und Charakterisierung von Läsionen verbessern, die chirurgische Planung leiten und bessere Ergebnisse ermöglichen.

10. Zahlung und Vergütung

    A. Detaillierte Vergütung für Teilnehmer, einschließlich möglicher Gesamtvergütung, vorgeschlagenem Bonus und vorgeschlagener Kürzungen oder Strafen für das Nichtausfüllen des Protokolls.

    Alle Studien werden zusätzlich zu einem klinisch indizierten MRT-Termin durchgeführt. Den Patienten entstehen keine zusätzlichen Kosten oder Rechnungen. Die Probanden können auf Anfrage eine Kopie ihrer Bilder auf CD erhalten.

11. Kosten a. Geben Sie den Teilnehmern die Kosten für Studienverfahren oder Arzneimittel oder Substanz(en) detailliert an und geben Sie an, wer sie bezahlen wird.

Den Patienten entstehen keine zusätzlichen Kosten, die direkt mit ihrer Teilnahme an diesem Projekt verbunden sind. Die 7T-MRT-Untersuchungen werden durch ein Forschungsstipendium finanziert.