Ultrahøjfelt MR af fokal pædiatrisk epilepsi

1. Abstrakt epilepsi påvirker et betydeligt antal børn i USA. De fleste patienter opnår kontrol over deres anfald ved hjælp af konventionelle behandlingsstrategier, herunder medicin. En tredjedel af patienterne opnår dog ikke tilfredsstillende anfaldskontrol med medicin alene. Ketogen diæt og livsstilsændringer kan også prøves. Hos nogle af disse børn kan anfaldsfokuset være lokaliseret til ét område af hjernen, og anfaldene er resistente over for konservative behandlingsstrategier. Disse børn kan have subtile strukturelle/udviklingsmæssige abnormiteter i deres hjerne, hvoraf den hyppigste er fokal kortikal dysplasi. Disse er lokaliserede områder med unormal laminering af hjernebarken, som kan være ekstremt subtile og svære at opdage, selv med avanceret magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Endnu vigtigere er det, at disse læsioner kan være modtagelige for kirurgisk resektion, hvilket resulterer i markant fald i frekvens eller endda opløsning af anfald.

   MR er en ikke-invasiv billeddannende modalitet uden ioniserende stråling, der har spillet en central rolle i vurderingen af ​​anatomi, fysiologi/patofysiologi hos børn med epilepsi. Det er især nyttigt hos børn med refraktær fokal epilepsi. Tidligere undersøgelser har vist, at højopløsnings-, højfelts (3T) MR-billeddannelse af hjernen hjælper med at identificere subtile fokale epileptogene abnormiteter, herunder fokal kortikal dysplasi, hos nogle patienter. Der er dog sparsomme data, der direkte sammenligner ydeevnen af ​​ultrahøjfelts (7T) MRI, i øjeblikket en undersøgelsesteknik, der tilbyder optimeret kontrast og signal-til-støj-rationer og overlegen rumlig opløsning, med klinisk tilgængelig 3T MR-billeddannelse.

   Formålet med denne undersøgelse er at evaluere, om ultrahøjfelts (7T) MR-billeddannelse forbedrer påvisning og karakterisering af subtile strukturelle epileptogene abnormiteter hos børn med fokal epilepsi.

   Vigtigheden af ​​denne forskning er, at identifikation af en fokal epileptogen læsion hos børn med refraktær epilepsi har fundamentale håndteringsimplikationer, da kirurgisk fjernelse af en sådan læsion dramatisk kan forbedre resultaterne og chancen for anfaldsfrihed.

2. Mål (omfatter alle primære og sekundære mål)

   Målene for Investigators projekt er:

   At evaluere ydeevnen af ​​7T MRI til påvisning af strukturelle abnormiteter hos børn, der har haft 3T MRI-negativ fokal epilepsi.

   At karakterisere konventionelle og avancerede neuroimaging-egenskaber ved epileptogene læsioner såsom kortikale dysplasier og neurogliale tumorer ved 7T MRI.

3. Baggrund Højopløselig hjerne-MR er i øjeblikket en integreret komponent i den diagnostiske evaluering af børn med fokal epilepsi. Når fokale epileptogene abnormiteter identificeres, såsom kortikal dysplasi, omfatter behandlingsstrategien evaluering for potentiel kirurgisk resektion, som kan forbedre resultatet dramatisk. Den nuværende kliniske state of the art inden for 3T MRI har overlegen følsomhed i forhold til konventionel 1,5T MRI. Fokal kortikal dysplasi forbliver dog en af ​​de mest almindelige patologiske diagnoser efter pædiatrisk epilepsikirurgi, selv når den ikke opdages af de nuværende MR-undersøgelser.

4. Studieprocedurer

   1. Undersøgelsesdesign, herunder rækkefølgen og timingen af ​​undersøgelsesprocedurer. Efterforskerne planlægger at udføre 7T hjerne-MRI hos børn med diagnosen epilepsi og fund på EEG, der tyder på en fokal strukturel abnormitet. 7T MRI-undersøgelserne vil blive udført på Kennedy Krieger Institute (KKI) som en del af deres ambulante evaluering. Efterforskerne planlægger at skaffe omkring 50 deltagere.

      Før rekruttering af børn med epilepsi, vil ca. 2-10 raske voksne frivillige blive rekrutteret med det formål at optimere billedoptagelsesprotokollen. Disse voksne vil blive givet samtykke ved hjælp af en separat samtykkeerklæring, også vedhæftet denne ansøgning.

      Børn vil være berettiget, hvis de allerede har fået en 3T MR-undersøgelse og ikke har nogen kontraindikationer til MR-undersøgelser. En samtykkeerklæring underskrevet af patientens forælder/juridiske plejer vil være påkrævet for at angive samtykke til at deltage i undersøgelsen. Derudover kræves der en samtykkeerklæring underskrevet af patienten (hvis over 15 år) eller en samtykkeerklæring underskrevet af patienten (hvis mellem 8-15 år) for at angive samtykke til deltagelse. Patientskemaer vil blive gennemgået for historie og diagnose.

   2. Studievarighed og antal studiebesøg, der kræves af forskningsdeltagere. Den forventede varighed af denne undersøgelse vil være 2-5 år begyndende i april 2017. 7T MR-undersøgelsen udføres i et enkelt besøg. Dette projekt kan involvere en ekstra tur til hospitalet for patienter.

   3. Blindning, herunder begrundelse for at blinde eller ikke blinde forsøget, hvis det er relevant.

      N/A

   4. Begrundelse for, hvorfor deltagerne ikke vil modtage rutinemæssig behandling eller vil få stoppet igangværende terapi.

      N/A

   5. Begrundelse for medtagelse af en placebo- eller ikke-behandlingsgruppe. N/A
   6. Definition af behandlingssvigt eller kriterier for fjernelse af deltagere. Fjernelseskriterier vil blive defineret som deltagere, der ikke er i stand til at tolerere MR-proceduren på grund af hidtil ukendt klaustrofobi, manglende evne til at tolerere at ligge stille i undersøgelsesperioden eller på grund af tilstedeværelsen af ​​ferromagnetiske implantater, der forhindrer billeddannelse.
   7. Beskrivelse af, hvad der sker med deltagere, der modtager terapi, når undersøgelsen afsluttes, eller hvis en deltagers deltagelse i undersøgelsen afsluttes for tidligt.

Ikke anvendelig. Dette er ikke et behandlingsstudie.

Dataindsamling og -styring vil blive implementeret med følgende retningslinjer for at sikre deres fortrolighed og sikkerhed:

1. Fortrolighed af data: En masterliste adskilt fra dataformularer, der kun har et undersøgelsesnummer, vil blive brugt til at opretholde datafortrolighed.
2. Sikkerhed: Både masterlisten og sikkerhedskopien opbevares kun på sikre Johns Hopkins-computere. Kun afidentificerede data vil blive gemt på en ikke-Johns Hopkins personlig computer.
3. Anonymisering: Identifikatorerne vil blive ødelagt efter offentliggørelse. De øvrige data vil blive opbevaret i tre år.
4. Fortrolighed: Alle data og registreringer, der genereres i løbet af denne undersøgelse, vil blive holdt fortrolige i overensstemmelse med institutionelle politikker og HIPAA om emnets privatliv, og at efterforskeren og andet personale på stedet ikke vil bruge sådanne data og registreringer til andre formål end at udføre undersøgelsen. Sikkerhedsforanstaltninger er beskrevet under Dataindsamling og -styring.

5. Inklusions-/Eksklusionskriterier

   en. Inklusionskriterier i. Mandlige eller kvindelige børn mellem 6-21 år, der gennemgår en MR for fokal epilepsi på Johns Hopkins Hospital OR ii. Voksen sund frivillig. iii. Villig til at gennemgå en ekstra MR-undersøgelse i 7T-scanneren på Kennedy Krieger Institute.

   b. Eksklusionskriterier i. Tilstedeværelse af enhver kontraindikation til MR-undersøgelser som defineret af MR-sikkerhedsscreeningsark ii. Historien om metal i kraniet/øjnene iii. Graviditet på scanningstidspunktet iv. Patienter i ustabil klinisk tilstand

6. Narkotika/ Stoffer/ Enheder

   1. Begrundelsen for at vælge lægemiddel og dosis eller for at vælge den enhed, der skal bruges.

      Kun patienter med klinisk indikation for hjerne-MR-undersøgelse vil gennemgå 7T MR. Alle undersøgelser vil blive udført uden intravenøs kontrast og ambulant uden behov for dyb sedation eller generel anæstesi. Selvom det er klassificeret af FDA som en undersøgelsesanordning, er 7T MR-systemet blevet dømt som en ikke-signifikant risikoanordning af samme agentur. Denne konklusion er angivet i Vejledning for industri- og FDA-personale -- Kriterier for signifikante risikoundersøgelser af magnetisk resonansdiagnostisk udstyr udgivet den 14. juli 2003. En kopi af afgørelsen er blevet uploadet i afsnit 3.0 til din gennemgang. I langt over 1000 undersøgelser udført på 7T i det sidste årti på flere institutioner (University of Minnesota, Massachusetts General Hospital, NIH), er der ikke fundet væsentlige risici. Nogle forsøgspersoner har oplevet svimmelhed. En potentiel bekymring med MR-undersøgelser ved høje felter er radiofrekvent opvarmning på grund af radiofrekvent effektaflejring i emnet. FDA har fastsat strenge retningslinjer for at beskytte mod denne risiko. En sådan kraftafsætning stiger med kvadratet af magnetfeltstyrken. Men selv ved 7T er det muligt at holde sig godt inden for disse retningslinjer, især med de pulssekvenser efterforskerne vil anvende. For at være 100 % sikker på overholdelse af FDA-retningslinjerne, overvåger producentens software strømafsætning kontinuerligt, og scanninger er ikke mulige at implementere, hvis strømafsætningen ville overstige retningslinjerne.

      Dokumenter er blevet uploadet i afsnit 3.0 vedrørende føderale retningslinjer, der understøtter holdningen om, at en 7 Tesla MR-scanner ikke udgør nogen væsentlig risiko for mennesker.

      Teoretiske koncepter og tidligere kliniske undersøgelser retfærdiggør interessen for at anvende højopløselig, ultrahøjfelt MR som et værktøj til at evaluere detaljeret hjerneanatomi og fysiologi hos børn med fokal epilepsi. De fleste undersøgelser, der sammenligner det diagnostiske udbytte af 3T versus 1,5T billeddannelse ved påvisning af strukturelle læsioner hos patienter med fokal epilepsi, nåede frem til positive konklusioner vedrørende frekvensen af ​​nyopdagede læsioner ved 3T Meget få sammenlignende undersøgelser har undersøgt det diagnostiske udbytte af 7T med hensyn til konventionel MRI. disse omfattede dog både undersøgelser udført ved 1,5T og ved 3T.

      Anvendelsen af ​​7T MRI giver overlegen evne til at karakterisere anatomiske og fysiologiske hjerneparametre. I samarbejde med MR-fysikere tilknyttet Johns Hopkins og Kennedy Krieger Institute bør vores billeddannelsesprotokol omfatte:

      • Anatomiske sekvenser i høj opløsning, såsom volumetrisk T1-vægtet MP2RAGE og 2D grå-hvid vævsgrænseforstærkning (TBE) Fast Spin Echo (FSE)-Inversion Recovery (IR). Disse billeder er optimale til at evaluere grænsefladen mellem cortex og det juxtacorticale hvide stof, når man forsøger at opdage subtile fokale kortikale dysplasier, en vigtig årsag til fokal refraktær epilepsi hos børn.
      • Følsomhedsvægtet billeddannelse. 7T har vist sig at tilbyde overlegen følsomhed til påvisning af unormale blodprodukter og jernaflejring i det cerebrale parenkym, foruden den udsøgte afbildning af den normale og unormale cerebrale venøse anomali. Disse billeder kan også bruges til subjektiv evaluering af iltekstraktionsfraktionen i hjernen og til kvantitativ kortlægning af jernaflejring.
      • Diffusion tensor imaging (DTI) og diffusion kurtosis imaging (DKI). Begge teknikker udforsker diffusiviteten af ​​vandmolekyler i de intra- og ekstracellulære rum i hjernen sammen med retningsbestemt bevægelse. Optagelsen genererer parametre for hvidt stofs integritet og anisotropi, herunder middeldiffusion, langsgående og radial diffusivitet og fraktioneret anisotropi. Med denne information kan der fremstilles detaljerede in vivo-kort over hvide stoffibre (traktografi) såvel som kort over anatomisk forbindelse (connectome). DKI er en ny diffusionsbilleddannelsesteknik, der udforsker den ikke-Gaussiske fordeling af hvide stofmolekyler og er i stand til yderligere at karakterisere kompleksiteten af ​​hvid substans mikrostruktur. DKI er hidtil næsten ikke blevet udforsket i undersøgelsen af ​​pædiatriske neurologiske lidelser.
      • Funktionel MRI i hviletilstand. Adskillige undersøgelser har vist forstyrrelse af funktionsvejene hos børn med fokal refraktær epilepsi. Denne teknik er afhængig af den blod-iltniveauafhængige (BOLD) effekt, kræver ikke opgaver som i andre funktionel MRI (fMRI) erhvervelser og kan efterbehandles for at generere kort over funktionel tilslutning.
      • MR-spektroskopi (MRS): 1H MRS er en ikke-invasiv billeddannelsesteknik, der nemt kan tilføjes til de konventionelle MR-sekvenser og er i stand til at måle metabolisme i hjernen. Metaboliske ændringer som følge af patologi, der kan visualiseres af MRS, er muligvis ikke tydelige fra anatomien. Under et anfald overstiger de metaboliske krav forsyningen af ​​ilt og næringsstoffer til den del af hjernen, der gennemgår den øgede elektriske aktivitet. Under disse omstændigheder kan metaboliske ændringer påvises af MRS, herunder produktionen af ​​laktat og, hvis det forlænges, reduktionen af ​​N-acetylaspartat (NAA) og en stigning i Cho. Disse abnormiteter kan stadig observeres efter anfaldsaktiviteten ophører. Et andet almindeligt klinisk scenarie for brugen af ​​MRS er temporal lap epilepsi (TLE) for at hjælpe med at lokalisere kilden til anfaldene.

      Billeder erhvervet fra 7T MR-undersøgelser vil ikke blive brugt isoleret til at vejlede patientbehandling. I tilfælde af at 7T afslører en fokal strukturel abnormitet i hjernen, som ikke blev opdaget ved 3T MR, vil dette fund blive evalueret af et tværfagligt team, der er ansvarligt for pleje af den pågældende patient. Ledelsesbeslutninger vil derefter blive foreslået til patienten og familien under hensyntagen til alle tilgængelige kliniske, elektrografiske og neuroimaging data.

   2. Begrundelse og sikkerhedsinformation, hvis FDA-godkendte lægemidler vil blive administreret til ikke-FDA-godkendte indikationer, eller hvis doser eller administrationsveje eller deltagerpopulationer ændres.

      Ikke anvendelig.

   3. Begrundelse og sikkerhedsinformation, hvis ikke-FDA-godkendte lægemidler uden en ny undersøgelsesmedicin (IND) vil blive administreret.

   Ikke anvendelig.

7. Undersøg statistik

   1. Primær udfaldsvariabel. Den primære udfaldsvariabel er følsomheden af ​​7T hjerne-MRI til påvisning af subtile kortikale abnormiteter hos børn med fokal epilepsi.
   2. Sekundære udfaldsvariable. De sekundære udfaldsvariable inkluderer subjektiv karakterisering af subtile epileptogene læsioner, og kvantitative målinger fra avancerede MR-sekvenser såsom tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC) og fraktioneret anisotropi (FA) kan opnås fra DTI-sekvenser. Kvantitative parametre kan også opnås fra andre billeddannelsesteknikker, såsom MR-spektroskopi.
   3. Statistisk plan inklusive begrundelse for stikprøvestørrelse og foreløbig dataanalyse. N/A
   4. Regler for tidlig stop. N/A

8. Risici

   1. Medicinske risici med en liste over alle procedurer, deres store og mindre risici og forventet hyppighed.

      Alle deltagere vil gennemgå processen med informeret samtykke. Børn over 15 år vil blive bedt om at dokumentere deres samtykke ved at underskrive samtykkeerklæringen. Børn mellem 8 og 15 år vil blive bedt om at angive deres samtykke ved at underskrive samtykkeerklæringen. Samtykke vil blive opnået for børn <8 år ved at overvåge visuelle og vokale indikationer samt kropssprog. Forældre til alle børn vil blive bedt om at dokumentere deres samtykke til proceduren på samtykkeerklæringen.

      Virkningerne af magnetiske felter i en MR-scanner er blevet grundigt undersøgt, og der er ingen kendte risici ved en MR-undersøgelse. Deltagerne kan dog blive generet af følelsen af ​​indespærring (klaustrofobi) og af støjen fra billedoptagelsen under proceduren.

   2. Skridt taget for at minimere risiciene. Deltagerne vil blive spurgt om kontraindikationer til MR-undersøgelser (som beskrevet på MR-screeningsarket). Deltagerne vil bære ørepropper og høretelefoner, mens de er i magneten. Deltagere må ikke deltage i denne undersøgelse, hvis de har en pacemaker, en implanteret defibrillator eller andre implanterede elektroniske eller metalliske enheder.
   3. Planlæg for rapportering af uforudsete problemer eller undersøgelsesafvigelser. Uønskede hændelser, uventede problemer og undersøgelsesafvigelser vil blive rapporteret skriftligt til IRB af undersøgelsespersonalet inden for 5 dage efter at have fået kendskab til hændelsen. Alvorlige bivirkninger vil straks blive rapporteret.

   4. Juridiske risici, såsom de risici, der ville være forbundet med brud på fortrolighed.

      Der er ingen kendte eller forventede juridiske risici forbundet med deltagelse i denne undersøgelse.

   5. Finansielle risici for deltagerne. Der er ingen kendte eller forventede økonomiske risici forbundet med deltagelse i denne undersøgelse.

9. Fordele

   en. Beskrivelse af de sandsynlige fordele for deltageren og for samfundet. jeg. Individuel deltager

   Individuelle deltagere kan drage fordel af at modtage højere ende, ikke-invasive, ikke-kontrast MR-billeddannelsesundersøgelser, der kan (eller måske ikke) øge følsomheden og specificiteten af ​​diagnose og prognose.

   ii. Society Society kan drage fordel, hvis efterforskere er i stand til at fastslå værdien af ​​7T MR-billeddannelse i fokal pædiatrisk epilepsi. Ved at udvikle en 7T-hjerne-MR-protokol med høj opløsning til pædiatrisk epilepsi, kan data opnået fra disse undersøgelser tjene som grundlag for at ændre den diagnostiske opbygning. Dette kan i sidste ende forbedre tidlig påvisning og karakterisering af læsioner og vejlede kirurgisk planlægning og kan lette bedre resultater.

10. Betaling og vederlag

    en. Detaljeret kompensation for deltagere, herunder mulig total kompensation, foreslået bonus og eventuelle foreslåede reduktioner eller sanktioner for ikke at udfylde protokollen.

    Alle undersøgelser vil blive udført som supplement til en klinisk indiceret MR-tid. Ingen yderligere omkostninger eller fakturering vil blive genereret for patienterne. Emner kan modtage en kopi af deres billeder på cd efter anmodning.

11. koster a. Detaljer om omkostningerne ved undersøgelsesprocedure(r) eller lægemidler eller stoffer til deltagerne og identificer, hvem der skal betale for dem.

Patienter vil ikke pådrage sig yderligere omkostninger direkte forbundet med deres deltagelse i dette projekt. 7T MRI-eksamenerne vil blive finansieret af en forskningsbevilling.