Ultrahøyfelt MR av fokal pediatrisk epilepsi

1. Abstrakt epilepsi påvirker et betydelig antall barn i USA. Flertallet av pasientene oppnår kontroll over sine anfall ved hjelp av konvensjonelle behandlingsstrategier inkludert medisiner. En tredjedel av pasientene oppnår imidlertid ikke tilfredsstillende anfallskontroll med medisiner alene. Ketogen diett og livsstilsendringer kan også prøves. Hos noen av disse barna kan anfallsfokuset være lokalisert til ett område av hjernen og anfallene er motstandsdyktige mot konservative behandlingsstrategier. Disse barna kan ha subtile strukturelle/utviklingsmessige abnormiteter i hjernen, den hyppigste av disse er fokal kortikal dysplasi. Dette er lokaliserte områder med unormal laminering av hjernebarken som kan være ekstremt subtil og vanskelig å oppdage, selv med moderne magnetisk resonansavbildning (MRI). Enda viktigere, disse lesjonene kan være mottagelig for kirurgisk reseksjon som resulterer i markert reduksjon i frekvens eller til og med oppløsning av anfall.

   MR er en ikke-invasiv avbildningsmodalitet uten ioniserende stråling som har spilt en sentral rolle i vurderingen av anatomi, fysiologi/patofysiologi hos barn med epilepsi. Det er spesielt nyttig hos barn med refraktær fokal epilepsi. Tidligere studier har vist at høyoppløselig høyfelts (3T) MR-avbildning av hjernen hjelper til med å identifisere subtile fokale epileptogene abnormiteter, inkludert fokal kortikal dysplasi, hos noen pasienter. Imidlertid er det knappe data som direkte sammenligner ytelsen til ultrahøyfelt (7T) MR, for tiden en etterforskningsteknikk som tilbyr optimalisert kontrast og signal-til-støy-rasjoner og overlegen romlig oppløsning, med klinisk tilgjengelig 3T MR-avbildning.

   Hensikten med denne studien er å evaluere om ultrahøyfelts (7T) MR-avbildning forbedrer deteksjon og karakterisering av subtile strukturelle epileptogene abnormiteter hos barn med fokal epilepsi.

   Viktigheten av denne forskningen er at identifisering av en fokal epileptogen lesjon hos barn med refraktær epilepsi har grunnleggende håndteringsimplikasjoner, ettersom kirurgisk fjerning av en slik lesjon dramatisk kan forbedre resultatene og sjansen for anfallsfrihet.

2. Mål (inkluderer alle primære og sekundære mål)

   Målene for etterforskernes prosjekt er:

   For å evaluere ytelsen til 7T MR for å oppdage strukturelle abnormiteter hos barn som har hatt 3T MR-negativ fokal epilepsi.

   Å karakterisere konvensjonelle og avanserte nevroavbildningsfunksjoner ved epileptogene lesjoner som kortikale dysplasier og neurogliale svulster ved 7T MR.

3. Bakgrunn Høyoppløselig hjerne-MR er i dag en integrert komponent i diagnostisk evaluering av barn med fokal epilepsi. Når fokale epileptogene abnormiteter er identifisert, slik som kortikal dysplasi, inkluderer behandlingsstrategien evaluering for potensiell kirurgisk reseksjon, som kan forbedre resultatet dramatisk. Den nåværende kliniske state of the art av 3T MR har overlegen sensitivitet i forhold til konvensjonell 1,5T MR. Fokal kortikal dysplasi er imidlertid fortsatt en av de vanligste patologiske diagnosene etter pediatrisk epilepsikirurgi, selv når den ikke oppdages av nåværende MR-undersøkelser.

4. Studieprosedyrer

   1. Studiedesign, inkludert rekkefølge og tidspunkt for studieprosedyrer. Etterforskerne planlegger å utføre 7T hjerne-MR hos barn med diagnosen epilepsi og funn på EEG som tyder på en fokal strukturell abnormitet. 7T MR-undersøkelsene vil bli utført ved Kennedy Krieger Institute (KKI) som en del av deres polikliniske evaluering. Etterforskerne planlegger å samle omtrent 50 deltakere.

      Før man rekrutterer barn med epilepsi, vil ca. 2-10 friske voksne frivillige rekrutteres med det formål å optimalisere protokollen for innhenting av bildediagnostikk. Disse voksne vil bli gitt samtykke ved hjelp av et eget samtykkeskjema, også vedlagt denne søknaden.

      Barn vil være kvalifisert hvis de allerede har hatt en 3T MR-undersøkelse og ikke har noen kontraindikasjoner for MR-undersøkelser. Et samtykkeskjema signert av pasientens forelder/juridisk omsorgsgiver vil være nødvendig for å indikere samtykke til å delta i studien. I tillegg vil det kreves et samtykkeskjema signert av pasienten (hvis over 15 år) eller et samtykkeskjema signert av pasienten (hvis mellom 8-15 år) for å indikere samtykke til å delta. Pasientskjemaer vil bli gjennomgått for historie og diagnose.

   2. Studievarighet og antall studiebesøk som kreves av forskningsdeltakere. Den forventede varigheten av denne studien vil være 2-5 år fra og med april 2017. 7T MR-undersøkelsen vil bli utført i ett enkelt besøk. Dette prosjektet kan innebære en ekstra tur til sykehuset for pasienter.

   3. Blinding, inkludert begrunnelse for å blende eller ikke blinde rettssaken, hvis aktuelt.

      N/A

   4. Begrunnelse for hvorfor deltakerne ikke vil motta rutinemessig behandling eller vil få avsluttet pågående behandling.

      N/A

   5. Begrunnelse for inkludering av en placebo- eller ikke-behandlingsgruppe. N/A
   6. Definisjon av behandlingssvikt eller kriterier for fjerning av deltaker. Fjerningskriterier vil bli definert som deltakere som ikke er i stand til å tolerere MR-prosedyren på grunn av tidligere ukjent klaustrofobi, manglende evne til å tolerere å ligge stille i undersøkelsesperioden, eller på grunn av tilstedeværelse av ferromagnetiske implantater som forhindrer bildebehandling.
   7. Beskrivelse av hva som skjer med deltakere som får terapi når studien avsluttes eller hvis en deltakers deltakelse i studien avsluttes for tidlig.

Ikke aktuelt. Dette er ikke en behandlingsstudie.

Datainnsamling og håndtering vil bli implementert med følgende retningslinjer for å sikre konfidensialitet og sikkerhet:

1. Konfidensialitet av data: En masterliste atskilt fra dataskjemaer som kun har et studienummer vil bli brukt for å opprettholde konfidensialitet av data.
2. Sikkerhet: Hovedlisten og sikkerhetskopi vil begge bare beholdes på sikre Johns Hopkins-datamaskiner. Kun avidentifiserte data vil bli lagret på en ikke-Johns Hopkins personlig datamaskin.
3. Anonymisering: Identifikatorene vil bli ødelagt etter publisering. De øvrige dataene vil bli oppbevart i tre år.
4. Konfidensialitet: Alle data og registreringer som genereres i løpet av denne studien vil bli holdt konfidensielle i samsvar med institusjonelle retningslinjer og HIPAA om emnets personvern og at etterforskeren og annet personell på stedet ikke vil bruke slike data og poster til andre formål enn å gjennomføre studien. Sikkerhetstiltak er beskrevet under Datainnsamling og håndtering.

5. Inkluderings-/eksklusjonskriterier

   en. Inkluderingskriterier i. Mannlige eller kvinnelige barn mellom 6-21 år som gjennomgår en MR for fokal epilepsi ved Johns Hopkins Hospital OR ii. Voksen frisk frivillig. iii. Villig til å gjennomgå en ekstra MR-undersøkelse i 7T-skanneren ved Kennedy Krieger Institute.

   b. Eksklusjonskriterier i. Tilstedeværelse av kontraindikasjoner for MR-undersøkelser som definert av MR-sikkerhetsscreeningark ii. Historien om metall i skallen/øynene iii. Graviditet på tidspunktet for skanningen iv. Pasienter i ustabil klinisk tilstand

6. Narkotika/ Stoffer/ Utstyr

   1. Begrunnelsen for valg av medikament og dose eller for valg av enhet som skal brukes.

      Kun pasienter med klinisk indikasjon for hjerne-MR-undersøkelse vil gjennomgå 7T MR. Alle undersøkelser vil bli utført uten intravenøs kontrast og i poliklinisk setting, uten behov for dyp sedasjon eller generell anestesi. Selv om det er klassifisert av FDA som en undersøkelsesenhet, har 7T MR-systemet blitt dømt som en ikke-signifikant risikoenhet av samme byrå. Dette funnet er fastsatt i Veiledning for industri- og FDA-ansatte -- Kriterier for betydelige risikoundersøkelser av diagnostiske enheter for magnetisk resonans utgitt 14. juli 2003. En kopi av kjennelsen er lastet opp i del 3.0 for din vurdering. I godt over 1000 studier utført ved 7T det siste tiåret ved flere institusjoner (University of Minnesota, Massachusetts General Hospital, NIH), er det ikke funnet noen signifikant risiko. Noen forsøkspersoner har opplevd svimmelhet. En potensiell bekymring med MR-studier ved høye felt er radiofrekvent oppvarming på grunn av radiofrekvent kraftavsetning i forsøkspersonen. FDA har satt strenge retningslinjer for å beskytte mot denne risikoen. Slik kraftavsetning øker med kvadratet av magnetfeltstyrken. Men selv ved 7T er det mulig å holde seg godt innenfor disse retningslinjene, spesielt med pulssekvensene etterforskerne vil bruke. For å være 100 % sikker på overholdelse av FDA-retningslinjene, overvåker programvaren til produsenten strømavsetningen kontinuerlig, og skanninger er ikke mulig å implementere hvis strømavsetningen ville overstige retningslinjene.

      Dokumenter er lastet opp i avsnitt 3.0 angående føderale retningslinjer som støtter posisjonen om at en 7 Tesla MR-skanner ikke representerer noen betydelig risiko for mennesker.

      Teoretiske konsepter og tidligere kliniske studier rettferdiggjør interessen for å bruke høyoppløselig, ultrahøyfelt MR som et verktøy for å evaluere detaljert hjerneanatomi og fysiologi hos barn med fokal epilepsi. De fleste studier som sammenlignet det diagnostiske utbyttet av 3T versus 1,5T bildediagnostikk ved påvisning av strukturelle lesjoner hos pasienter med fokal epilepsi, nådde positive konklusjoner angående frekvensen av nylig oppdagede lesjoner ved 3T. Svært få sammenlignende studier har undersøkt det diagnostiske utbyttet av 7T med hensyn til konvensjonell MR. disse inkluderte imidlertid både undersøkelser utført ved 1,5T og ved 3T.

      Bruken av 7T MR gir overlegen evne til å karakterisere anatomiske og fysiologiske hjerneparametre. I samarbeid med MR-fysikere tilknyttet Johns Hopkins og Kennedy Krieger Institute, bør protokollen vår for bildebehandling inkludere:

      • Høyoppløselige anatomiske sekvenser, for eksempel volumetrisk T1-vektet MP2RAGE og 2D grå-hvitt vevsgrenseforbedring (TBE) Fast Spin Echo (FSE) - Inversion Recovery (IR). Disse bildene er optimale for å evaluere grensesnittet mellom cortex og den juxtacorticale hvite substansen når man forsøker å oppdage subtile fokale kortikale dysplasier, en viktig årsak til fokal refraktær epilepsi hos barn.
      • Følsomhetsvektet avbildning. 7T har vist seg å tilby overlegen følsomhet når det gjelder å oppdage unormale blodprodukter og jernavsetning i det cerebrale parenkymet, i tillegg til den utsøkte fremstillingen av normal og unormal cerebral venøs anomali. Disse bildene kan også brukes til subjektiv evaluering av oksygenekstraksjonsfraksjonen i hjernen, og for kvantitativ kartlegging av jernavsetning.
      • Diffusjonstensor imaging (DTI) og diffusion kurtosis imaging (DKI). Begge teknikkene utforsker diffusiviteten til vannmolekyler i de intra- og ekstracellulære rommene i hjernen, sammen med retningsbestemt bevegelse. Anskaffelsen genererer parametere for hvit substans integritet og anisotropi, inkludert gjennomsnittlig diffusivitet, longitudinell og radiell diffusivitet og fraksjonell anisotropi. Med denne informasjonen kan det produseres detaljerte in vivo kart over hvitstofffibre (traktografi), så vel som kart over anatomisk tilkobling (connectome). DKI er en ny diffusjonsavbildningsteknikk som utforsker den ikke-Gaussiske fordelingen av hvitstoffmolekyler og er i stand til ytterligere å karakterisere kompleksiteten til hvitstoffmikrostrukturen. DKI har så langt vært lite utforsket i studiet av pediatriske nevrologiske lidelser.
      • Funksjonell MR i hviletilstand. Flere studier har vist forstyrrelse av funksjonsveier hos barn med fokal refraktær epilepsi. Denne teknikken er avhengig av den blodoksygennivåavhengige (FET) effekten, krever ikke oppgaver som i andre funksjonelle MR (fMRI) anskaffelser, og kan etterbehandles for å generere kart over funksjonell tilkobling.
      • MR-spektroskopi (MRS): 1H MRS er en ikke-invasiv bildebehandlingsteknikk som enkelt kan legges til de konvensjonelle MR-sekvensene og er i stand til å måle metabolisme i hjernen. Metabolske endringer som oppstår fra patologi som kan visualiseres av MRS er kanskje ikke tydelige fra anatomien. Under et anfall overskrider de metabolske kravene tilførselen av oksygen og næringsstoffer til den delen av hjernen som gjennomgår den økte elektriske aktiviteten. Under disse omstendighetene kan metabolske endringer påvises av MRS, inkludert produksjonen av laktat og, hvis forlenget, reduksjonen av N-acetylaspartat (NAA), og en økning i Cho. Disse abnormitetene kan fortsatt observeres etter at anfallsaktiviteten opphører. Et annet vanlig klinisk scenario for bruk av MRS er temporallappepilepsi (TLE) for å hjelpe lokalisere kilden til anfallene.

      Bilder hentet fra 7T MR-undersøkelser vil ikke bli brukt isolert for å veilede pasientbehandlingen. I tilfelle 7T avslører en fokal strukturell abnormitet i hjernen som ikke ble oppdaget ved 3T MR, vil dette funnet bli evaluert av et tverrfaglig team som er ansvarlig for omsorg for den aktuelle pasienten. Ledelsesbeslutninger vil deretter bli foreslått for pasienten og familien med tanke på alle tilgjengelige kliniske, elektrografiske og nevroavbildningsdata.

   2. Begrunnelse og sikkerhetsinformasjon hvis FDA-godkjente legemidler vil bli administrert for ikke-FDA-godkjente indikasjoner eller hvis doser eller administrasjonsveier eller deltakerpopulasjoner endres.

      Ikke aktuelt.

   3. Begrunnelse og sikkerhetsinformasjon hvis ikke-FDA-godkjente legemidler uten en ny undersøkelsesmedisin (IND) vil bli administrert.

   Ikke aktuelt.

7. Studer statistikk

   1. Primær utfallsvariabel. Den primære utfallsvariabelen er sensitiviteten til 7T hjerne-MR i påvisning av subtile kortikale abnormiteter hos barn med fokal epilepsi.
   2. Sekundære utfallsvariabler. De sekundære utfallsvariablene inkluderer subjektiv karakterisering av subtile epileptogene lesjoner, og kvantitative beregninger fra avanserte MR-sekvenser som tilsynelatende diffusjonskoeffisient (ADC) og fraksjonell anisotropi (FA) kan fås fra DTI-sekvenser. Kvantitative parametere kan også oppnås fra andre bildeteknikker som MR-spektroskopi.
   3. Statistisk plan inkludert prøvestørrelsesbegrunnelse og foreløpig dataanalyse. N/A
   4. Regler for tidlig stopp. N/A

8. Risikoer

   1. Medisinske risikoer, liste over alle prosedyrer, deres store og mindre risikoer og forventet frekvens.

      Alle deltakere vil gjennomgå prosessen med informert samtykke. Barn over 15 år vil bli bedt om å dokumentere sitt samtykke ved å signere samtykkeskjemaet. Barn mellom 8 og 15 år vil bli bedt om å gi samtykke ved å signere samtykkedokumentet. Samtykke vil innhentes for barn <8 år ved å overvåke visuelle og vokale indikasjoner samt kroppsspråk. Foreldre til alle barn vil bli bedt om å dokumentere sitt samtykke til prosedyren på samtykkeskjemaet.

      Effektene av magnetiske felt i en MR-skanner har blitt grundig studert, og det er ingen kjente risikoer med en MR-undersøkelse. Deltakerne kan imidlertid bli plaget av følelsen av innesperring (klaustrofobi) og av støyen som dannes av bildeopptaket under prosedyren.

   2. Trinn som er tatt for å minimere risikoen. Deltakerne vil bli spurt om kontraindikasjoner til MR-undersøkelser (som skissert av MR-screeningsarket). Deltakerne vil bruke ørepropper og øretelefoner mens de er i magneten. Deltakere kan ikke delta i denne studien hvis de har en pacemaker, en implantert defibrillator eller andre implanterte elektroniske eller metalliske enheter.
   3. Planlegg for rapportering av uforutsette problemer eller studieavvik. Uønskede hendelser, uventede problemer og studieavvik vil bli rapportert skriftlig til IRB av studiepersonell innen 5 dager etter at hendelsen ble kjent. Alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert umiddelbart.

   4. Juridiske risikoer som risikoen som vil være forbundet med brudd på konfidensialitet.

      Det er ingen kjente eller forventede juridiske risikoer forbundet med å delta i denne studien.

   5. Finansiell risiko for deltakerne. Det er ingen kjente eller forventede økonomiske risikoer forbundet med å delta i denne studien.

9. fordeler

   en. Beskrivelse av sannsynlige fordeler for deltakeren og for samfunnet. Jeg. Individuell deltaker

   Individuelle deltakere kan ha nytte av å motta høyere ende, ikke-invasive, ikke-kontrast MR-avbildningsstudier som kan (eller kanskje ikke) øke sensitiviteten og spesifisiteten til diagnose og prognose.

   ii. Society Society kan være til nytte hvis etterforskere er i stand til å fastslå verdien av 7T MR-avbildning ved fokal pediatrisk epilepsi. Ved å utvikle en høyoppløselig 7T-hjerne-MR-protokoll for pediatrisk epilepsi, kan dataene innhentet fra disse undersøkelsene tjene som grunnlag for å endre diagnostisk opparbeidelse. Dette kan til syvende og sist forbedre tidlig oppdagelse og karakterisering av lesjoner, og veilede kirurgisk planlegging, og kan legge til rette for bedre resultater.

10. Betaling og godtgjørelse

    en. Detaljert kompensasjon for deltakere inkludert mulig total kompensasjon, foreslått bonus og eventuelle foreslåtte reduksjoner eller straffer for ikke å fullføre protokollen.

    Alle studier vil bli utført i tillegg til en klinisk indisert MR-avtale. Ingen ekstra kostnader eller fakturering vil bli generert for pasientene. Motiver kan motta en kopi av bildene sine på CD på forespørsel.

11. Koster a. Detaljer kostnadene for studieprosedyre(r) eller stoff(er) eller substans(er) til deltakerne og identifiser hvem som skal betale for dem.

Pasienter vil ikke pådra seg noen ekstra kostnader direkte knyttet til deres deltakelse i dette prosjektet. 7T MR-undersøkelsene vil bli finansiert av et forskningsstipend.