Resonancia magnética de campo ultraalto de epilepsia pediátrica focal

1. Resumen La epilepsia afecta a un número significativo de niños en los Estados Unidos. La mayoría de los pacientes logran el control de sus convulsiones mediante estrategias de tratamiento convencionales que incluyen medicamentos. Sin embargo, un tercio de los pacientes no logra un control satisfactorio de las convulsiones solo con medicamentos. También se pueden intentar cambios en la dieta cetogénica y en el estilo de vida. En algunos de estos niños, el foco de las convulsiones puede localizarse en un área del cerebro y las convulsiones son resistentes a las estrategias de tratamiento conservador. Estos niños pueden tener sutiles anomalías estructurales/del desarrollo en el cerebro, la más frecuente de las cuales es la displasia cortical focal. Estas son áreas localizadas de laminación anormal de la corteza cerebral que pueden ser extremadamente sutiles y difíciles de detectar, incluso con imágenes de resonancia magnética (IRM) de última generación. Lo que es más importante, estas lesiones pueden ser susceptibles de resección quirúrgica, lo que da como resultado una marcada disminución en la frecuencia o incluso la resolución de las convulsiones.

   La resonancia magnética es una modalidad de imagen no invasiva sin radiación ionizante que ha jugado un papel central en la evaluación de la anatomía, fisiología y fisiopatología de los niños con epilepsia. Es particularmente útil en niños con epilepsia focal refractaria. Estudios anteriores han demostrado que la RM de alta resolución y campo alto (3T) del cerebro ayuda a identificar anomalías epileptogénicas focales sutiles, incluida la displasia cortical focal, en algunos pacientes. Sin embargo, hay pocos datos que comparen directamente el rendimiento de la resonancia magnética de campo ultraalto (7T), actualmente una técnica de investigación que ofrece relaciones optimizadas de contraste y señal a ruido y una resolución espacial superior, con imágenes de resonancia magnética 3T clínicamente disponibles.

   El propósito de este estudio es evaluar si la RM de ultra alto campo (7T) mejora la detección y caracterización de anomalías epileptógenas estructurales sutiles en niños con epilepsia focal.

   La importancia de esta investigación es que la identificación de una lesión epileptógena focal en niños con epilepsia refractaria tiene implicaciones fundamentales en el manejo, ya que la extirpación quirúrgica de dicha lesión puede mejorar drásticamente los resultados y la posibilidad de ausencia de convulsiones.

2. Objetivos (incluir todos los objetivos primarios y secundarios)

   Los objetivos del proyecto Investigadores son:

   Evaluar el rendimiento de la resonancia magnética 7T en la detección de anomalías estructurales en niños que han tenido epilepsia focal negativa en la resonancia magnética 3T.

   Caracterizar las características de neuroimagen convencional y avanzada de lesiones epileptógenas como displasias corticales y tumores neurogliales en resonancia magnética 7T.

3. Fondo La resonancia magnética cerebral de alta resolución es actualmente un componente integral en la evaluación diagnóstica de niños con epilepsia focal. Cuando se identifican anomalías epileptógenas focales, como la displasia cortical, la estrategia de tratamiento incluye la evaluación de una posible resección quirúrgica, que puede mejorar drásticamente el resultado. El estado clínico actual del arte de la resonancia magnética 3T tiene una sensibilidad superior a la resonancia magnética convencional de 1.5T. Sin embargo, la displasia cortical focal sigue siendo uno de los diagnósticos patológicos más comunes después de la cirugía de epilepsia pediátrica, incluso cuando no se detecta en los exámenes de resonancia magnética actuales.

4. Procedimientos de estudio

   1. Diseño del estudio, incluida la secuencia y el momento de los procedimientos del estudio. Los investigadores planean realizar resonancias magnéticas cerebrales 7T en niños con diagnóstico de epilepsia y hallazgos en el EEG que sugieran una anomalía estructural focal. Los exámenes de resonancia magnética 7T se realizarán en el Instituto Kennedy Krieger (KKI) como parte de su evaluación ambulatoria. Los investigadores planean acumular aproximadamente 50 participantes.

      Antes de reclutar niños con epilepsia, se reclutarán aproximadamente de 2 a 10 voluntarios adultos sanos con el fin de optimizar el protocolo de adquisición de imágenes. Estos adultos recibirán su consentimiento mediante un formulario de consentimiento por separado, también adjunto a esta solicitud.

      Los niños serán elegibles si ya se han realizado un examen de resonancia magnética 3T y no tienen ninguna contraindicación para los exámenes de resonancia magnética. Se requerirá un formulario de consentimiento firmado por los padres/cuidadores legales de los pacientes para indicar que aceptan participar en el estudio. Además, se requerirá un formulario de consentimiento firmado por el paciente (si tiene más de 15 años) o un formulario de asentimiento firmado por el paciente (si tiene entre 8 y 15 años) para indicar su consentimiento para participar. Se revisarán las historias clínicas y el diagnóstico de los pacientes.

   2. Duración del estudio y número de visitas de estudio requeridas de los participantes de la investigación. La duración prevista de este estudio será de 2 a 5 años a partir de abril de 2017. El examen de resonancia magnética 7T se realizará en una sola visita. Este proyecto puede implicar un viaje adicional al hospital para los pacientes.

   3. Cegamiento, incluida la justificación del cegamiento o no cegamiento del ensayo, si corresponde.

      N / A

   4. Justificación de por qué los participantes no recibirán atención de rutina o se suspenderá la terapia actual.

      N / A

   5. Justificación para la inclusión de un grupo de placebo o sin tratamiento. N / A
   6. Definición de fracaso del tratamiento o criterio de retiro del participante. Los criterios de eliminación se definirán como participantes que no pueden tolerar el procedimiento de RM debido a claustrofobia previamente desconocida, incapacidad para tolerar permanecer acostados durante el período de examen o debido a la presencia de implantes ferromagnéticos que impiden la obtención de imágenes.
   7. Descripción de lo que sucede con los participantes que reciben terapia cuando finaliza el estudio o si la participación de un participante en el estudio finaliza prematuramente.

No aplica. Este no es un estudio de tratamiento.

La recopilación y gestión de datos se implementará con las siguientes pautas para garantizar su confidencialidad y seguridad:

1. Confidencialidad de los datos: Se utilizará una lista maestra separada de los formularios de datos que solo tienen un número de estudio para mantener la confidencialidad de los datos.
2. Seguridad: la lista maestra y la copia de respaldo se mantendrán únicamente en computadoras seguras de Johns Hopkins. Solo los datos no identificados se almacenarán en una computadora personal que no sea de Johns Hopkins.
3. Anonimización: Los identificadores serán destruidos después de la publicación. Los demás datos se conservarán durante tres años.
4. Confidencialidad: todos los datos y registros generados durante este estudio se mantendrán confidenciales de acuerdo con las políticas institucionales y la HIPAA sobre privacidad de los sujetos y que el investigador y otro personal del sitio no utilizarán dichos datos y registros para ningún otro propósito que no sea realizar el estudio. Las medidas de seguridad se describen en Recopilación y gestión de datos.

5. Criterios de inclusión/exclusión

   a. Criterios de inclusión i. Niños, hombres o mujeres, entre 6 y 21 años de edad que se someten a una resonancia magnética por epilepsia focal en el Johns Hopkins Hospital O ii. Voluntario sano adulto. iii. Dispuesto a someterse a un examen de resonancia magnética adicional en el escáner 7T en el Instituto Kennedy Krieger.

   b. Criterios de exclusión i. Presencia de cualquier contraindicación para los exámenes de RM como se define en la Hoja de detección de seguridad de MRI ii. Historia del Metal en el Cráneo/Ojos iii. Embarazo en el momento de la exploración iv. Sujetos pacientes en condiciones clínicas inestables

6. Fármacos/ Sustancias/ Dispositivos

   1. La justificación para elegir el fármaco y la dosis o para elegir el dispositivo a utilizar.

      Solo los pacientes con una indicación clínica para un examen de resonancia magnética cerebral se someterán a una resonancia magnética 7T. Todas las exploraciones se realizarán sin contraste intravenoso y de forma ambulatoria, sin necesidad de sedación profunda ni anestesia general. Aunque la FDA lo clasificó como un dispositivo de investigación, el sistema 7T MR ha sido declarado como un dispositivo de riesgo no significativo por la misma agencia. Este hallazgo está estipulado en la Guía para la industria y el personal de la FDA: Criterios para investigaciones de riesgos significativos de dispositivos de diagnóstico por resonancia magnética, emitida el 14 de julio de 2003. Se cargó una copia del fallo en la Sección 3.0 para su revisión. En más de 1000 estudios realizados en 7T en la última década en múltiples instituciones (Universidad de Minnesota, Hospital General de Massachusetts, NIH), no se encontraron riesgos significativos. Algunos sujetos han experimentado mareos. Una preocupación potencial con los estudios de RM en campos altos es el calentamiento por radiofrecuencia debido a la deposición de energía de radiofrecuencia en el sujeto. La FDA ha establecido pautas estrictas para protegerse contra este riesgo. Tal deposición de energía aumenta con el cuadrado de la fuerza del campo magnético. Sin embargo, incluso a 7T es posible mantenerse dentro de estas pautas, especialmente con las secuencias de pulso que emplearán los investigadores. Para estar 100% seguro del cumplimiento de las pautas de la FDA, el software del fabricante monitorea la deposición de poder continuamente y no es posible implementar escaneos si la deposición de poder excede las pautas.

      Se han cargado documentos en la Sección 3.0 con respecto a las pautas federales que respaldan la posición de que un escáner de RM de 7 Tesla no representa un riesgo significativo para los sujetos humanos.

      Los conceptos teóricos y los estudios clínicos previos justifican el interés en aplicar la resonancia magnética de campo ultraalto de alta resolución como una herramienta para evaluar la anatomía y fisiología cerebral detallada en niños con epilepsia focal. La mayoría de los estudios que compararon el rendimiento diagnóstico de 3T versus 1.5T en la detección de lesiones estructurales en pacientes con epilepsia focal llegaron a conclusiones positivas con respecto a las tasas de nuevas lesiones detectadas en 3T. Muy pocos estudios comparativos han investigado el rendimiento diagnóstico de 7T con respecto a la resonancia magnética convencional. sin embargo, estos incluyeron ambos exámenes realizados a 1.5T ya 3T.

      El empleo de 7T MRI proporciona una capacidad superior para caracterizar los parámetros anatómicos y fisiológicos del cerebro. En colaboración con físicos de RM afiliados a Johns Hopkins y al Instituto Kennedy Krieger, nuestro protocolo de adquisición de imágenes debe incluir:

      • Secuencias anatómicas de alta resolución, como MP2RAGE volumétrica ponderada en T1 y realce de borde de tejido (TBE) gris-blanco 2D Fast Spin Echo (FSE)-Recuperación de inversión (IR). Estas imágenes son óptimas para evaluar la interfaz entre la corteza y la sustancia blanca yuxtacortical al intentar detectar displasias corticales focales sutiles, una causa importante de epilepsia refractaria focal en niños.
      • Imágenes ponderadas por susceptibilidad. Se ha demostrado que 7T ofrece una sensibilidad superior en la detección de hemoderivados anormales y depósitos de hierro en el parénquima cerebral, además de la representación exquisita de la anomalía venosa cerebral normal y anormal. Estas imágenes también se pueden usar para la evaluación subjetiva de la fracción de extracción de oxígeno en el cerebro y para el mapeo cuantitativo de la deposición de hierro.
      • Imágenes de tensor de difusión (DTI) e imágenes de curtosis de difusión (DKI). Ambas técnicas exploran la difusividad de las moléculas de agua en los espacios intra y extracelulares del cerebro, junto con la direccionalidad del movimiento. La adquisición genera parámetros de integridad y anisotropía de la sustancia blanca, incluida la difusividad media, la difusividad longitudinal y radial y la anisotropía fraccional. Con esta información, se pueden producir mapas in vivo detallados de fibras de sustancia blanca (tractografía), así como mapas de conectividad anatómica (conectoma). DKI es una nueva técnica de imagen por difusión que explora la distribución no gaussiana de las moléculas de materia blanca y es capaz de caracterizar aún más la complejidad de la microestructura de la materia blanca. DKI hasta ahora ha sido escasamente explorado en el estudio de los trastornos neurológicos pediátricos.
      • RM funcional en estado de reposo. Varios estudios han mostrado alteración de las vías funcionales en niños con epilepsia refractaria focal. Esta técnica se basa en el efecto dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD), no requiere tareas como en otras adquisiciones de resonancia magnética funcional (fMRI) y se puede posprocesar para generar mapas de conectividad funcional.
      • Espectroscopía de RM (MRS): 1H MRS es una técnica de imagen no invasiva que se puede agregar fácilmente a las secuencias de MRI convencionales y puede medir el metabolismo en el cerebro. Los cambios metabólicos que surgen de la patología que puede visualizarse mediante MRS pueden no ser evidentes a partir de la anatomía. Durante una convulsión, las demandas metabólicas superan el suministro de oxígeno y nutrientes a la parte del cerebro que experimenta la actividad eléctrica mejorada. En estas circunstancias, los cambios metabólicos pueden detectarse mediante MRS, incluida la producción de lactato y, si se prolonga, la reducción de N-acetil aspartato (NAA) y un aumento de Cho. Estas anomalías aún se pueden observar después de que cesa la actividad convulsiva. Otro escenario clínico común para el uso de MRS es la epilepsia del lóbulo temporal (ELT) para ayudar a localizar el origen de las convulsiones.

      Las imágenes adquiridas de los exámenes de resonancia magnética 7T no se utilizarán de forma aislada para guiar la atención del paciente. En caso de que 7T revele una anomalía estructural focal del cerebro que no se detectó en la resonancia magnética 3T, este hallazgo será evaluado por un equipo multidisciplinario responsable de la atención del paciente en particular. Luego, se sugerirán decisiones de manejo al paciente y la familia considerando todos los datos clínicos, electrográficos y de neuroimagen disponibles.

   2. Justificación e información de seguridad si se administrarán medicamentos aprobados por la FDA para indicaciones no aprobadas por la FDA o si se cambian las dosis o las vías de administración o las poblaciones de participantes.

      No aplica.

   3. Justificación e información de seguridad si se administrarán medicamentos no aprobados por la FDA sin un Nuevo Medicamento en Investigación (IND).

   No aplica.

7. Estadísticas de estudio

   1. Variable de resultado primaria. La variable de resultado primaria es la sensibilidad de la resonancia magnética cerebral 7T en la detección de anomalías corticales sutiles en niños con epilepsia focal.
   2. Variables de resultado secundarias. Las variables de resultado secundarias incluyen la caracterización subjetiva de las lesiones epileptogénicas sutiles, y las métricas cuantitativas de las secuencias de RM avanzadas, como el coeficiente de difusión aparente (ADC) y la anisotropía fraccional (FA), se pueden obtener de las secuencias DTI. Los parámetros cuantitativos también se pueden obtener de otras técnicas de imagen, como la espectroscopia de RM.
   3. Plan estadístico que incluye la justificación del tamaño de la muestra y el análisis de datos intermedios. N / A
   4. Reglas de parada temprana. N / A

8. Riesgos

   1. Riesgos médicos, enumerando todos los procedimientos, sus riesgos mayores y menores y la frecuencia esperada.

      Todos los participantes se someterán al proceso de consentimiento informado. A los niños mayores de 15 años se les pedirá que documenten su consentimiento firmando el formulario de consentimiento. A los niños de entre 8 y 15 años se les pedirá que indiquen su consentimiento firmando el documento de consentimiento. Se obtendrá el consentimiento para niños <8 años de edad mediante el control de las indicaciones visuales y vocales, así como del lenguaje corporal. Se les pedirá a los padres de todos los niños que documenten su consentimiento del procedimiento en el formulario de consentimiento.

      Los efectos de los campos magnéticos en un escáner de resonancia magnética se han estudiado ampliamente y no existen riesgos conocidos con un examen de resonancia magnética. Sin embargo, los participantes pueden sentirse molestos por sentimientos de confinamiento (claustrofobia) y por el ruido que genera la adquisición de imágenes durante el procedimiento.

   2. Medidas adoptadas para minimizar los riesgos. Se preguntará a los participantes sobre las contraindicaciones de los exámenes de RM (tal como se describe en la hoja de detección de RM). Los participantes usarán tapones para los oídos y auriculares mientras estén en el imán. Los participantes no pueden participar en este estudio si tienen un marcapasos, un desfibrilador implantado u otros dispositivos electrónicos o metálicos implantados.
   3. Plan para informar problemas imprevistos o desviaciones del estudio. Los eventos adversos, los problemas imprevistos y las desviaciones del estudio serán informados al IRB por escrito por el personal del estudio dentro de los 5 días posteriores al conocimiento del evento. Los eventos adversos graves se informarán de inmediato.

   4. Riesgos legales tales como los riesgos que estarían asociados con la violación de la confidencialidad.

      No existen riesgos legales conocidos o anticipados asociados con la participación en este estudio.

   5. Riesgos financieros para los participantes. No existen riesgos financieros conocidos o anticipados asociados con la participación en este estudio.

9. Beneficios

   a. Descripción de los beneficios probables para el participante y para la sociedad. i. participante individual

   Los participantes individuales pueden beneficiarse al recibir estudios de imágenes por RM sin contraste, no invasivos y de gama alta que pueden (o no) aumentar la sensibilidad y la especificidad del diagnóstico y el pronóstico.

   ii. Sociedad La sociedad puede beneficiarse si los investigadores pueden establecer el valor de la RM 7T en la epilepsia pediátrica focal. Mediante el desarrollo de un protocolo de resonancia magnética cerebral 7T de alta resolución para la epilepsia pediátrica, los datos obtenidos de estos exámenes pueden servir como base para modificar el trabajo de diagnóstico. En última instancia, esto puede mejorar la detección temprana y la caracterización de las lesiones, guiar la planificación quirúrgica y facilitar mejores resultados.

10. Pago y Remuneración

    a. Detalle la compensación para los participantes, incluida la posible compensación total, la bonificación propuesta y las reducciones o sanciones propuestas por no completar el protocolo.

    Todos los estudios se realizarán además de una cita de resonancia magnética clínicamente indicada. No se generarán costes ni facturación adicionales a los pacientes. Los sujetos pueden recibir una copia de sus imágenes en un disco compacto si lo solicitan.

11. costos a. Detallar los costos de los procedimientos, medicamentos o sustancias del estudio para los participantes e identificar quién los pagará.

Los sujetos pacientes no incurrirán en ningún costo adicional directamente relacionado con su participación en este proyecto. Los exámenes de resonancia magnética 7T serán financiados por una beca de investigación.