Ультравысокопольная МРТ очаговой детской эпилепсии

1. Резюме Эпилепсия поражает значительное число детей в Соединенных Штатах. Большинство пациентов достигают контроля над своими припадками с помощью традиционных стратегий лечения, включая медикаментозное лечение. Однако у трети пациентов не удается добиться удовлетворительного контроля над судорогами только с помощью лекарств. Также можно попробовать кетогенную диету и модификацию образа жизни. У некоторых из этих детей очаг судорог может быть локализован в одной области мозга, и судороги устойчивы к консервативным стратегиям лечения. У этих детей могут быть тонкие структурные аномалии/аномалии развития в головном мозге, наиболее частой из которых является фокальная кортикальная дисплазия. Это локализованные области аномального расслоения коры головного мозга, которые могут быть чрезвычайно тонкими и трудно обнаруживаемыми даже с помощью современной магнитно-резонансной томографии (МРТ). Что еще более важно, эти поражения могут поддаваться хирургической резекции, что приводит к заметному снижению частоты или даже исчезновению припадков.

   МРТ представляет собой неинвазивный метод визуализации без ионизирующего излучения, который играет центральную роль в оценке анатомии, физиологии/патофизиологии детей с эпилепсией. Это особенно полезно для детей с рефрактерной фокальной эпилепсией. Предыдущие исследования показали, что высокопольная (3Т) МРТ головного мозга с высоким разрешением помогает выявлять у некоторых пациентов малозаметные фокальные эпилептогенные аномалии, включая фокальную кортикальную дисплазию. Тем не менее, данных, непосредственно сравнивающих эффективность сверхвысокопольной (7T) МРТ, которая в настоящее время является исследовательским методом, предлагающим оптимизированный контраст и соотношение сигнал/шум и превосходное пространственное разрешение, с клинически доступной 3T MR недостаточно.

   Целью данного исследования является оценка того, улучшает ли МРТ с ультравысоким полем (7Т) выявление и характеристику малозаметных структурных эпилептогенных аномалий у детей с фокальной эпилепсией.

   Важность этого исследования заключается в том, что идентификация фокального эпилептогенного поражения у детей с рефрактерной эпилепсией имеет фундаментальное значение для лечения, поскольку хирургическое удаление такого поражения может значительно улучшить результаты и шансы на освобождение от приступов.

2. Цели (включая все основные и второстепенные цели)

   Задачи Исследовательского проекта:

   Оценить эффективность 7Т МРТ в выявлении структурных аномалий у детей с 3Т МРТ-негативной фокальной эпилепсией.

   Охарактеризовать обычные и расширенные нейровизуализационные признаки эпилептогенных поражений, таких как кортикальные дисплазии и нейроглиальные опухоли, на 7Т МРТ.

3. Актуальность темы МРТ головного мозга высокого разрешения в настоящее время является неотъемлемым компонентом диагностической оценки детей с фокальной эпилепсией. При выявлении фокальных эпилептогенных аномалий, таких как кортикальная дисплазия, стратегия ведения включает оценку возможной хирургической резекции, которая может значительно улучшить исход. Текущее клиническое состояние МРТ 3T имеет более высокую чувствительность по сравнению с обычной МРТ 1,5T. Однако фокальная кортикальная дисплазия остается одним из наиболее частых патологических диагнозов после хирургического лечения эпилепсии у детей, даже если она не выявляется с помощью текущих МРТ-исследований.

4. Процедуры исследования

   1. Дизайн исследования, включая последовательность и сроки процедур исследования. Исследователи планируют выполнить МРТ головного мозга в диапазоне 7Т у детей с диагнозом эпилепсия и данными ЭЭГ, свидетельствующими о очаговой структурной аномалии. МРТ-исследования 7T будут проводиться в Институте Кеннеди Кригера (KKI) в рамках амбулаторного обследования. Исследователи планируют набрать около 50 участников.

      Перед набором детей с эпилепсией будет набрано примерно 2-10 здоровых взрослых добровольцев с целью оптимизации протокола получения изображений. Согласие этих взрослых будет получено с использованием отдельной формы согласия, которая также прилагается к данному заявлению.

      Дети имеют право на участие в программе, если они уже проходили МРТ 3Т и не имеют противопоказаний к МРТ. Для подтверждения согласия на участие в исследовании потребуется форма согласия, подписанная родителем/законным опекуном пациента. Кроме того, форма согласия, подписанная пациентом (если возраст старше 15 лет), или форма согласия, подписанная пациентом (если возраст от 8 до 15 лет), потребуется для подтверждения согласия на участие. Карты пациентов будут рассмотрены для истории и диагноза.

   2. Продолжительность исследования и количество учебных визитов, необходимых для участников исследования. Предполагаемая продолжительность этого исследования составит от 2 до 5 лет, начиная с апреля 2017 года. Исследование МРТ 7Т проводится за одно посещение. Этот проект может включать одну дополнительную поездку в больницу для пациентов.

   3. Ослепление, включая обоснование ослепления или не ослепления исследования, если применимо.

      Н/Д

   4. Обоснование того, почему участники не будут получать рутинную помощь или им будет прекращена текущая терапия.

      Н/Д

   5. Обоснование включения плацебо или группы без лечения. Н/Д
   6. Определение неэффективности лечения или критериев исключения участников. Критерии удаления будут определены как участники, которые не могут переносить процедуру МРТ из-за ранее неизвестной клаустрофобии, неспособности лежать неподвижно во время исследования или из-за наличия ферромагнитных имплантатов, препятствующих визуализации.
   7. Описание того, что происходит с участниками, получающими терапию, по окончании исследования или в случае досрочного прекращения участия участника в исследовании.

Непригодный. Это не исследование лечения.

Сбор данных и управление ими будут осуществляться с соблюдением следующих правил для обеспечения их конфиденциальности и безопасности:

1. Конфиденциальность данных. Для обеспечения конфиденциальности данных будет использоваться основной список, отдельный от форм данных, содержащих только номер исследования.
2. Безопасность: основной список и резервная копия будут храниться только на защищенных компьютерах Johns Hopkins. Только деидентифицированные данные будут храниться на персональном компьютере, отличном от Johns Hopkins.
3. Анонимизация: Идентификаторы будут уничтожены после публикации. Остальные данные будут храниться в течение трех лет.
4. Конфиденциальность: все данные и записи, созданные в ходе этого исследования, будут храниться в тайне в соответствии с политикой учреждения и HIPAA в отношении конфиденциальности субъекта, и что исследователь и другие сотрудники исследовательского центра не будут использовать такие данные и записи для каких-либо целей, кроме проведения исследования. Меры предосторожности описаны в разделе «Сбор данных и управление ими».

5. Критерии включения/исключения

   а. Критерии включения i. Дети мужского и женского пола в возрасте от 6 до 21 года, проходящие МРТ по поводу фокальной эпилепсии в больнице Джона Хопкинса ИЛИ ii. Взрослый здоровый доброволец. III. Готов пройти дополнительное обследование МРТ на томографе 7Т в Институте Кеннеди Кригер.

   б. Критерии исключения i. Наличие каких-либо противопоказаний к МРТ-исследованиям, как это определено в Листе проверки безопасности МРТ ii. История металла в черепе/глазах iii. Беременность на момент сканирования iv. Пациенты в нестабильном клиническом состоянии

6. Наркотики/ вещества/ устройства

   1. Обоснование выбора препарата и дозы или выбора используемого устройства.

      Только пациенты с клиническими показаниями для МРТ головного мозга будут проходить МРТ 7T. Все исследования будут проводиться без внутривенного контрастирования и в амбулаторных условиях, без необходимости применения глубокой седации или общей анестезии. Несмотря на то, что FDA классифицирует МР-систему 7T как экспериментальное устройство, это же агентство признало ее устройством с незначительным риском. Этот вывод изложен в Руководстве для промышленности и персонала FDA — Критерии исследований значительного риска магнитно-резонансных диагностических устройств, выпущенном 14 июля 2003 г. Копия постановления загружена в раздел 3.0 для вашего ознакомления. В более чем 1000 исследованиях, проведенных на 7T за последнее десятилетие в нескольких учреждениях (Университет Миннесоты, Массачусетская больница общего профиля, NIH), не было обнаружено никаких значительных рисков. У некоторых испытуемых возникло головокружение. Потенциальной проблемой при МР-исследованиях в сильных полях является радиочастотный нагрев из-за выделения радиочастотной мощности в субъекте. FDA установило строгие правила для защиты от этого риска. Такое выделение мощности увеличивается пропорционально квадрату напряженности магнитного поля. Тем не менее, даже при 7T можно оставаться в пределах этих рекомендаций, особенно с последовательностями импульсов, которые будут использовать исследователи. Чтобы быть на 100% уверенным в соответствии рекомендациям FDA, программное обеспечение производителя постоянно отслеживает энергопотребление, и сканирование невозможно выполнить, если энергопотребление превысит рекомендации.

      Документы были загружены в Раздел 3.0 в отношении федеральных руководящих принципов, подтверждающих положение о том, что МР-томограф на 7 тесла не представляет значительного риска для человека.

      Теоретические концепции и предшествующие клинические исследования оправдывают интерес к применению МРТ с высоким разрешением и сверхвысоким полем в качестве инструмента для детальной оценки анатомии и физиологии головного мозга у детей с фокальной эпилепсией. В большинстве исследований, сравнивающих диагностические возможности 3T и 1,5T при обнаружении структурных поражений у пациентов с фокальной эпилепсией, были сделаны положительные выводы относительно частоты новых обнаруженных поражений при 3T. однако они включали оба исследования, выполненные при 1,5T и при 3T.

      Использование МРТ 7T обеспечивает превосходные возможности для характеристики анатомических и физиологических параметров головного мозга. В сотрудничестве с физиками-МР, связанными с Джоном Хопкинсом и Институтом Кеннеди Кригера, наш протокол получения изображений должен включать:

      • Анатомические последовательности с высоким разрешением, такие как объемный T1-взвешенный MP2RAGE и 2D усиление серо-белой границы ткани (TBE) Fast Spin Echo (FSE)-Inversion Recovery (IR). Эти изображения оптимальны для оценки границы между корой и юкстакортикальным белым веществом при попытке обнаружить тонкие фокальные кортикальные дисплазии, важную причину фокальной рефрактерной эпилепсии у детей.
      • Восприимчиво-взвешенное изображение. Было показано, что 7T обеспечивает превосходную чувствительность при обнаружении аномальных продуктов крови и отложений железа в паренхиме головного мозга, в дополнение к точному изображению нормальной и аномальной церебральной венозной аномалии. Эти изображения также можно использовать для субъективной оценки фракции извлечения кислорода в головном мозге и для количественного картирования отложений железа.
      • Диффузионно-тензорная визуализация (DTI) и диффузионно-тензорная визуализация (DKI). Оба метода исследуют диффузию молекул воды во внутри- и внеклеточном пространстве мозга, а также направленность движения. Сбор данных генерирует параметры целостности и анизотропии белого вещества, включая среднюю диффузию, продольную и радиальную диффузию и фракционную анизотропию. С помощью этой информации могут быть получены подробные карты волокон белого вещества in vivo (трактография), а также карты анатомической связности (коннектом). DKI — это новый метод диффузионной визуализации, который исследует негауссово распределение молекул белого вещества и может дополнительно охарактеризовать сложную микроструктуру белого вещества. До настоящего времени ДКИ практически не изучался при изучении педиатрических неврологических расстройств.
      • Функциональная МРТ в состоянии покоя. Несколько исследований показали нарушение функциональных путей у детей с фокальной рефрактерной эпилепсией. Этот метод основан на эффекте зависимости от уровня кислорода в крови (BOLD), не требует задач, как при других приобретениях функциональной МРТ (fMRI), и может быть подвергнут постобработке для создания карт функциональной связи.
      • МР-спектроскопия (MRS): 1H MRS — это неинвазивный метод визуализации, который можно легко добавить к обычным последовательностям МРТ и который позволяет измерять метаболизм в головном мозге. Метаболические изменения, возникающие в результате патологии, которые можно визуализировать с помощью МРС, могут быть незаметны при анатомическом исследовании. Во время припадка метаболические потребности превышают снабжение кислородом и питательными веществами той части мозга, которая испытывает повышенную электрическую активность. В этих условиях с помощью MRS можно обнаружить метаболические изменения, в том числе выработку лактата и, если оно продлится, снижение N-ацетиласпартата (NAA) и увеличение содержания Cho. Эти аномалии все еще можно наблюдать после прекращения судорожной активности. Другим распространенным клиническим сценарием использования MRS является височная эпилепсия (TLE), чтобы помочь локализовать источник приступов.

      Изображения, полученные в результате МРТ-исследований 7T, не будут использоваться изолированно для руководства уходом за пациентами. В случае, если 7Т выявит очаговую структурную аномалию головного мозга, которая не была обнаружена при 3Т МРТ, этот результат будет оценен мультидисциплинарной командой, ответственной за лечение конкретного пациента. Затем пациенту и его семье будут предложены управленческие решения с учетом всех доступных клинических, электрографических и нейровизуализационных данных.

   2. Обоснование и информация о безопасности, если одобренные FDA препараты будут вводиться по показаниям, не одобренным FDA, или если изменятся дозы, пути введения или группы участников.

      Непригодный.

   3. Обоснование и информация о безопасности, если будут вводиться препараты, не одобренные FDA, без нового исследовательского препарата (IND).

   Непригодный.

7. Статистика исследований

   1. Первичная переменная результата. Первичной конечной переменной является чувствительность 7T МРТ головного мозга при обнаружении тонких корковых аномалий у детей с фокальной эпилепсией.
   2. Вторичные переменные результата. Вторичные переменные исхода включают субъективную характеристику малозаметных эпилептогенных поражений, а количественные показатели из расширенных последовательностей МРТ, такие как кажущийся коэффициент диффузии (ADC) и фракционная анизотропия (FA), могут быть получены из последовательностей DTI. Количественные параметры также могут быть получены с помощью других методов визуализации, таких как МР-спектроскопия.
   3. Статистический план, включая обоснование размера выборки и промежуточный анализ данных. Н/Д
   4. Правила ранней остановки. Н/Д

8. Риски

   1. Медицинские риски с перечислением всех процедур, их основных и второстепенных рисков и ожидаемой частотой.

      Все участники пройдут процесс информированного согласия. Детям старше 15 лет будет предложено документально подтвердить свое согласие, подписав форму согласия. Детям в возрасте от 8 до 15 лет будет предложено выразить свое согласие, подписав документ о согласии. Согласие будет получено для детей младше 8 лет путем мониторинга визуальных и голосовых сигналов, а также языка тела. Родителей всех детей попросят документально подтвердить свое согласие на процедуру в форме согласия.

      Эффекты магнитных полей в МРТ-сканере были тщательно изучены, и при МРТ-исследовании нет известных рисков. Однако участников может беспокоить чувство замкнутости (клаустрофобия) и шум, создаваемый при получении изображения во время процедуры.

   2. Приняты меры для минимизации рисков. Участников спросят о противопоказаниях к МРТ-исследованиям (как указано в протоколе МРТ). Участники будут носить беруши и наушники во время пребывания в магните. Участники не могут участвовать в этом исследовании, если у них есть кардиостимулятор, имплантированный дефибриллятор или другие имплантированные электронные или металлические устройства.
   3. Планируйте сообщать о непредвиденных проблемах или отклонениях в исследованиях. О нежелательных явлениях, непредвиденных проблемах и отклонениях в исследовании исследовательский персонал сообщает в IRB в письменной форме в течение 5 дней после того, как стало известно о событии. О серьезных нежелательных явлениях будет сообщено немедленно.

   4. Юридические риски, такие как риски, связанные с нарушением конфиденциальности.

      Нет никаких известных или ожидаемых правовых рисков, связанных с участием в этом исследовании.

   5. Финансовые риски для участников. Нет никаких известных или ожидаемых финансовых рисков, связанных с участием в этом исследовании.

9. Преимущества

   а. Описание возможных выгод для участника и для общества. я. Индивидуальный участник

   Отдельные участники могут получить пользу, получив более качественные, неинвазивные, неконтрастные МРТ-исследования, которые могут (или не могут) повысить чувствительность и специфичность диагностики и прогноза.

   II. Общество Общество может получить пользу, если исследователи смогут установить ценность 7Т МРТ при фокальной эпилепсии у детей. При разработке протокола МРТ головного мозга с высоким разрешением 7T для детской эпилепсии данные, полученные в результате этих исследований, могут служить основой для изменения диагностической работы. В конечном итоге это может улучшить раннее выявление и характеристику поражений, а также направить хирургическое планирование и улучшить результаты.

10. Оплата и вознаграждение

    а. Подробная информация о компенсации участникам, включая возможную общую компенсацию, предлагаемый бонус и любые предлагаемые сокращения или штрафы за незаполнение протокола.

    Все исследования будут проводиться в дополнение к назначению МРТ по клиническим показаниям. Никаких дополнительных расходов или выставления счетов для пациентов не будет. Субъекты могут получить копию своих изображений на компакт-диске по запросу.

11. Затраты а. Подробно опишите стоимость процедуры(ов) исследования или препарата(ов) или вещества(веществ) для участников и определите, кто будет платить за них.

Субъекты-пациенты не будут нести никаких дополнительных расходов, непосредственно связанных с их участием в этом проекте. Экзамены 7T MRI будут финансироваться за счет исследовательского гранта.