Studie NEO-201 u kohort expanze solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Věk: >/=18 let

• Diagnóza:

  • Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou recidivující, lokálně pokročilou neresekabilní nebo metastatickou rakovinu potvrzenou Laboratoří patologie, NCI
  • Subjekty zařazené do rozšiřujících kohort musí mít pokročilý nemalobuněčný karcinom plic, HNSCC, rakovinu dělohy nebo rakovinu děložního čípku, která progredovala během nebo po alespoň jedné prvoliniové standardní léčbě, včetně chemoterapie a/nebo cílené terapie
  • Nádor je pozitivní na expresi antigenu NEO-201 (definováno jako alespoň 10 % nádorových buněk exprimujících cílový antigen NEO-201).
  • Pacient není kandidátem na potenciálně léčebnou operaci nebo ozařování.

Nádor má další charakteristiky popsané níže pro kohorty expanze specifické pro onemocnění:

NSCLC:

• Nádor(y) musí exprimovat PD-L1 (TSP > 1 %), jak je stanoveno testem schváleným FDA, a/nebo má vysokou nestabilitu mikrosatelitů (MSI-H) nebo nedostatečnou opravu nesprávného párování a/nebo má vysokou mutační zátěž nádoru (TMB-H) [≥10 mutací/megabáze (mut/Mb)], jak bylo stanoveno testem schváleným FDA.
• U pacientů s genomovými nádorovými aberacemi EGFR, ALK1, ROS1 nebo BRAF V600E muselo dojít k progresi onemocnění na látkách schválených FDA pro tyto aberace.
• Pacienti bez těchto genomických nádorových aberací museli již dříve dostávat inhibitor imunitního kontrolního bodu, buď jako samostatný přípravek, nebo v kombinaci s chemoterapií.

Rakovina děložního hrdla:

• Nádor(y) vyjadřují kombinované pozitivní skóre (CPS) > 1, jak je stanoveno testem schváleným FDA, a/nebo má vysokou nestabilitu mikrosatelitů (MSI-H) nebo nedostatečnou opravu nesprávného párování a/nebo má vysokou mutační zátěž nádoru (TMB-H) [≥10 mutací/megabáze (mut/Mb)], jak je stanoveno testem schváleným FDA

HNSCC • Pacienti mohou dříve dostávat pembrolizumab, buď samostatně, nebo jako součást multiagens.

Karcinom dělohy

• Pacienti, kteří jsou způsobilí k léčbě kombinací pembrolizumabu a lenvatinibu (tj. pacienti s nádory, které nejsou MSI nebo dMMR), musí dostávat tento režim, pokud to není považováno za nebezpečné z důvodu komorbidních stavů (např. hypertenze, proteinurie).

• Musí mít archivovanou tkáň (10 nebarvených sklíček nebo tkáňový blok) nebo musí mít nádor, který lze bezpečně biopsii perkutánně biopsii, a musí být ochoten podstoupit biopsii nádoru
• MĚŘITELNÁ/HODNOTITELNÁ NEMOC: Měřitelná nemoc (podle RECISTv1.1)
• INFORMOVANÝ SOUHLAS: Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče
• STAV VÝKONU: ECOG ≤ 2; nebo Karnofsky výkonnostní stav ≥ 50 %

• FUNKCE LABORATOŘE:

  • Screening laboratorních dat do 21 dnů od první dávky studovaného léku. Subjekt musí mít odpovídající orgánovou funkci:
  • Hemoglobin > 9 g/dl nebo na stabilních dávkách (hematokrit stabilní do 1 gramu a dávka stabilní po dobu jednoho měsíce) erytropoetinu nebo podobné medikace
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
  • Celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
  • ALT a AST ≤ 3násobek ULN, nebo, pokud má subjekt jaterní metastázy, ≤5násobek ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu > 40 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou, jak je vypočteno podle Cockcroft Gaultova vzorce

• PŘEDCHOZÍ TERAPIE:

  • Od léčby perorálními inhibitory tyrozinkinázy nebo do vymizení toxicit spojených s terapií TKI musí uplynout alespoň 14 dní
  • Od léčby předchozími monoklonálními protilátkami musí uplynout alespoň 21 dní nebo dokud toxicita spojená s léčbou mAb nevymizí
  • V době zařazení do studie musí uplynout alespoň 4 týdny od jakýchkoliv chemoterapeutických látek (nebo 6 týdnů u režimů obsahujících BCNU nebo mitomycin C)
  • Od podání jakýchkoli systémových kortikosteroidů v době zařazení musí uplynout alespoň 2 týdny
  • Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny.
  • XRT: Nejméně 7 dní po lokální paliativní XRT (malý port)
• Subjekty se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity související s předchozí terapií, s výjimkou alopecie. Toxicita by měla být ≤ stupeň 1 nebo ≤ stupeň 2 pro periferní neuropatii nebo hypotyreózu
• Předpokládá se, že subjekt bude schopen zůstat v protokolu studie po dobu alespoň 8 týdnů
• KONTROLA PORODNOSTI: Žena je po menopauze, je chirurgicky sterilizována nebo je ochotna používat přijatelné metody antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem nebo kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu studie a 2 týdny po dokončení podávání NEO-201 nebo 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu (podle označení na obalu), podle toho, co nastane později.

Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 2 týdny po dokončení podávání NEO-201 nebo 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu (podle označení na obalu ), podle toho, co nastane později.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza diseminovaných nebo nekontrolovaných metastáz v mozku nebo onemocnění centrálního nervového systému. Mozkové metastázy budou považovány za kontrolované, pokud SD na dvou po sobě jdoucích MRI mozku, provedených s odstupem alespoň 2 měsíců, a subjekt je bez záchvatů.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako NEO-201 nebo jiným činidlům použitým v této studii.
• Jakákoli větší operace do 14 dnů od zařazení.
• Přijímání dalších vyšetřovacích agentů.
• Není k dispozici žádná archivní tkáň a léze, která nemůže být bezpečně biopsií perkutánní cestou, nebo není ochotna podstoupit biopsii.
• Má nekontrolované souběžné onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolovaný diabetes mellitus, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, hypokalemii, rodinnou anamnézu syndromu dlouhého QT intervalu nebo přítomnost srdeční arytmie.
• Jedinci, u kterých bylo vyhodnoceno nepřijatelné riziko rozvoje infekce z neutropenie, budou podle uvážení zkoušejícího vyloučeni.
• HIV pozitivní jedinci na kombinační antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli neznámému potenciálu pro farmakokinetické interakce s NEO-201. Kromě toho jsou tyto subjekty vystaveny zvýšenému riziku smrtelných infekcí, což by mohlo zkomplikovat hodnocení toxicity v této studii. Pokud je to indikováno, budou provedeny příslušné studie u subjektů, které dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii.
• Subjekt má jiné závažné zdravotní onemocnění, včetně druhého zhoubného nádoru, nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky způsobené NEO-201 není znám. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky NEO-201, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena NEO-201.

Další kritéria vyloučení pro kohorty rozšíření

Protože pacienti v expanzní kohortě budou dostávat pembrolizumab, platí následující další vylučovací kritéria:

• Má diagnostikovanou imunodeficienci nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před zahájením studijní terapie.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Subjekty, které prodělaly závažné nebo život ohrožující imunitně související AE s předchozí terapií kontrolních bodů imunity vyžadující lékařskou intervenci (steroidní nebo imunosupresivní léky) a trvalé přerušení léčby, budou vyloučeni. Mezi ně patří, ale bez omezení na ně, kolitida, autoimunitní hepatitida, hypofyzitida, hypertyreóza, nefritida, myokarditida, GBS, encefalitida.