Studio di NEO-201 nelle coorti di espansione dei tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Età: >/=18 anni

• Diagnosi:

  • I soggetti devono avere un cancro ricorrente, localmente avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente confermato dal Laboratorio di Patologia, NCI
  • I soggetti arruolati nelle coorti di espansione devono avere carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule, HNSCC, carcinoma uterino o carcinoma cervicale che sia progredito durante o dopo almeno un trattamento standard di prima linea, inclusa la chemioterapia e/o la terapia mirata
  • Il tumore è positivo per l'espressione dell'antigene NEO-201 (definito come almeno il 10% delle cellule tumorali che esprimono l'antigene bersaglio NEO-201).
  • Il paziente non è un candidato per un intervento chirurgico o radioterapia potenzialmente curativo.

Il tumore ha le caratteristiche aggiuntive descritte di seguito per le coorti di espansione specifiche della malattia:

NSCLC:

• I tumori devono esprimere PD-L1 (TSP > 1%) come determinato da un test approvato dalla FDA e/o sono caratterizzati da un'elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o da una riparazione del disadattamento carente e/o da un carico mutazionale del tumore elevato (TMB-H) [≥10 mutazioni/megabase (mut/Mb)], come determinato da un test approvato dalla FDA.
• I pazienti con aberrazioni del tumore genomico EGFR, ALK1, ROS1 o BRAF V600E devono aver avuto progressione della malattia con agenti approvati dalla FDA per queste aberrazioni.
• I pazienti senza queste aberrazioni tumorali genomiche devono aver ricevuto in precedenza un inibitore del checkpoint immunitario, come agente singolo o in combinazione con la chemioterapia.

Cancro cervicale:

• Il/i tumore/i esprime un punteggio combinato positivo (CPS) > 1, come determinato da un test approvato dalla FDA e/o presenta un'elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o una riparazione del mismatch carente e/o presenta un carico mutazionale del tumore elevato (TMB-H) [≥10 mutazioni/megabase (mut/Mb)], come determinato da un test approvato dalla FDA

HNSCC • I pazienti possono aver ricevuto pembrolizumab in precedenza, da solo o come parte di un regime multiagente.

Carcinoma uterino

• Pazienti idonei a ricevere la combinazione di pembrolizumab più lenvatinib (es. pazienti con tumori che non sono MSI o dMMR) devono aver ricevuto questo regime, a meno che non sia considerato pericoloso a causa di condizioni di comorbilità (ad es. ipertensione, proteinuria).

• Deve avere tessuto archiviato (10 vetrini non colorati o blocco di tessuto) o deve avere un tumore che può essere tranquillamente biopsiato per via percutanea ed essere disposto a sottoporsi a una biopsia tumorale
• MALATTIA MISURABILE/VALUTABILE: Malattia misurabile (secondo RECISTv1.1)
• CONSENSO INFORMATO: consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche
• PERFORMANCE STATUS: ECOG ≤ 2; o Karnofsky performance status ≥ 50%

• FUNZIONE DI LABORATORIO:

  • Screening dei dati di laboratorio entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. Il soggetto deve avere una funzione organica adeguata:
  • Emoglobina > 9 g/dL, o a dosi stabili (ematocrito stabile entro 1 grammo e dose stabile per un mese) di eritropoietina o farmaci simili
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm3
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3
  • Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL
  • ALT e AST ≤ 3 volte l'ULN o, se il soggetto ha metastasi epatiche, ≤ 5 volte l'ULN
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina > 40 ml/min/1,73 m2 per i soggetti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale, come calcolato dalla formula di Cockcroft Gault

• TERAPIA PRECEDENTE:

  • Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal trattamento con inibitori orali della tirosin-chinasi o fino alla risoluzione delle tossicità associate alla terapia con TKI
  • Devono essere trascorsi almeno 21 giorni dal trattamento con precedenti anticorpi monoclonali o fino alla risoluzione delle tossicità associate alla terapia con mAb
  • Devono essere trascorse almeno 4 settimane da qualsiasi agente chemioterapico al momento dell'arruolamento (o 6 settimane per i regimi contenenti BCNU o mitomicina C)
  • Devono essere trascorse almeno 2 settimane da qualsiasi corticosteroide sistemico al momento dell'arruolamento
  • Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali.
  • XRT: almeno 7 giorni dopo XRT palliativo locale (piccolo porto)
• I soggetti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità acuta correlata alla terapia precedente, ad eccezione dell'alopecia. La tossicità deve essere ≤ grado 1 o ≤ grado 2 per neuropatia periferica o ipotiroidismo
• Il soggetto dovrebbe essere in grado di rimanere su un protocollo di studio per almeno 8 settimane
• CONTROLLO DELLE NASCITE: il soggetto di sesso femminile è in post-menopausa, sterilizzato chirurgicamente o disposto a utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite (ad es. contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida o preservativo con spermicida o astinenza) per la durata di lo studio e 2 settimane dopo il completamento della somministrazione di NEO-201 o 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab (secondo l'etichettatura della confezione), a seconda di quale sia il momento successivo.

Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 2 settimane dopo il completamento della somministrazione di NEO-201 o 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab (secondo l'etichettatura della confezione ), quello successivo.

Criteri di esclusione:

• Storia di metastasi cerebrali disseminate o incontrollate o malattia del sistema nervoso centrale. Le metastasi cerebrali saranno considerate controllate se SD su due MRI cerebrali consecutivi, eseguiti ad almeno 2 mesi di distanza, e il soggetto è senza convulsioni.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a NEO-201 o altri agenti utilizzati in questo studio.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 14 giorni dall'arruolamento.
• Ricezione di altri agenti investigativi.
• Nessun tessuto di archivio disponibile e una o più lesioni che non possono essere sottoposte a biopsia in modo sicuro per via percutanea o che non sono disposte a sottoporsi a biopsia.
• - Ha una malattia concomitante incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, diabete mellito non controllato, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo o presenza di aritmia cardiaca.
• I soggetti per i quali è stato valutato un rischio inaccettabile di sviluppare un'infezione da neutropenia saranno esclusi a discrezione dello sperimentatore.
• I soggetti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale sconosciuto di interazioni farmacocinetiche con NEO-201. Inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali che potrebbero complicare la valutazione della tossicità di questo studio. Saranno intrapresi studi appropriati in soggetti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Il soggetto ha altre gravi malattie mediche, inclusa una seconda neoplasia o una malattia psichiatrica che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il potenziale di effetti teratogeni o abortivi dovuti a NEO-201 è sconosciuto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con NEO-201, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con NEO-201.

Ulteriori criteri di esclusione per le coorti di espansione

Poiché i pazienti nella coorte di espansione riceveranno pembrolizumab, si applicano i seguenti criteri di esclusione aggiuntivi:

• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Saranno esclusi i soggetti che hanno manifestato eventi avversi immuno-correlati gravi o potenzialmente letali con una precedente terapia del checkpoint immunitario che richiedeva un intervento medico (steroidi o farmaci immunosoppressori) e l'interruzione permanente della terapia. Questi includono, ma non solo, colite, epatite autoimmune, ipofisite, ipertiroidismo, nefrite, miocardite, GBS, encefalite.