Studium rozhodování u mladých a středních dospělých: část II (DND)

Studie zahrnuje 4 sezení: 1) Informovaný souhlas; 2) Orální d-amfetamin s Fallypride PET; 3) Placebo s Fallypride PET; a 4) PE2I PET. Podmínky perorálního amfetaminu/placeba využívají dvojitě zaslepený vyvážený design. 3 PET sezení proběhnou během 6 týdnů, a kdykoli to bude možné, během 2 týdnů.

1) Relace informovaného souhlasu: Informovaný souhlas získá Dr. Zald nebo schválený personál studie po přezkoumání kritérií pro zařazení a vyloučení. Účastníci procházejí screeningem pro zařazení/vyloučení v rámci samostatného IRB protokolu (Vanderbilt IRB protokol #141812). Po dokončení procesů souhlasu účastníci vyplní také Testy bdělosti a pozornosti (TOVA: http://www.tovatest.com/), která hodnotí schopnosti pozornosti a motorickou impulzivitu.

2 a 3) D-amfetamin/Placebo Fallypride PET zasedání

Účastníci absolvují dvě [18F]fallypride PET sezení, z nichž každé trvá přibližně 7 hodin. Všechny skenovací relace začnou odpoledne. Subjekty budou instruovány, aby si před příchodem do PET centra dali mírný oběd s maximálně jedním šálkem kávy nebo čaje. Pokud se očekává, že skenování nezačne dříve než po 17:00, lze také sníst lehkou svačinu. Po stanovení krevního tlaku, dýchání, pulsu, teploty se do předloktí umístí intravenózní hadička, subjekt vyplní hodnocení své nálady (pomocí a PANAS a plánu rozhovoru s amfetaminem na přenosném počítači) a účastníci podstoupit krátké neurologické vyšetření provedené jedním ze studijních MD. Bude odebrán počáteční vzorek krve pro stanovení genotypu nebo hladiny estradiolu (pouze ženy).

Subjekt poté dostane orální dávku 0,43 mg/kg d-amfetaminu nebo placeba. Výzkumná lékárna připraví kapsle s 10 mg a 2,5 mg s dávkováním zaokrouhleným na nejbližších 2,5 mg (např. jedinec vážící 80 kg by byl zaokrouhlen nahoru na dávku 35 mg). Dávku léku a placebo umístí lékárník do identických nádobek označených ID subjektu a číslem dne skenování. Zapečetěná obálka s uvedením, zda se jedná o dávku d-amfetaminu nebo placeba, bude přiložena pro případ, že bude potřeba prolomit zaslepení. Studijní lékař má k těmto informacím rychlý přístup, pokud se objeví nežádoucí účinek léku. Jinak studijní lékař a experimentátoři, kteří jsou v kontaktu s účastníkem, zůstanou slepí, dokud účastník nedokončí své druhé PET skenování. Pokud se u účastníka vyskytne nežádoucí příhoda, která si vyžádá jakoukoli medikaci nebo jiný zásah, bude roleta účastníkovi přerušena.

Subjekty budou mít stanovení krevního tlaku a pulsu každých 30 minut po dobu prvních 2,5 hodin, před začátkem PET skenování (přibližně 175 minut po podání) a poté každých 60-70 minut, dokud krev subjektu nebude v normotenzním rozmezí. V případě, že krevní tlak účastníka překročí systolický tlak 180 mm Hg, bude krevní tlak měřen každých 15 minut, dokud se neprojeví známky snížení (pokles alespoň o 5 mm Hg). V nepravděpodobném případě, že by se krevní tlak subjektu zvýšil na více než 200 mm Hg systolický B.P. po dobu delší než 30 minut může být pacient léčen intravenózním nitroprusidem podle uvážení studijního MD (konkrétní podrobnosti viz níže uvedená riziková část). Podotýkáme, že během našich mnohaletých zkušeností s prací s perorálním amfetaminem jsme nikdy takovýto zásah nepožadovali.

Po 0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 3 hodinách po podání dAMPH/placeba a po prvních dvou PET skenech dokončí subjekty přibližně 4 a 5 hodin hodnocení nálady (s vybranými položkami z Plánu rozhovorů s amfetaminem a PANAS) a DEQ (který je žádá, aby ohodnotili, zda drogu cítí, cítí se povzneseně, mají rádi drogu nebo chtějí více drogy). Subjekty budou svá hodnocení provádět na přenosném počítači.

Kognitivní hodnocení: Aby bylo možné dále posoudit kognitivní specifičnost účinků dAMPH na kognici, účastníci dokončí sadu kognitivních měření v rámci placeba a léku. Po 60 minutách po podání krevního tlaku, hodnocení nálady a odběru krve začnou účastníci provádět úkoly kognitivního hodnocení. Testování bude zahrnovat měření rychlosti zpracování [WAIS-III Digit Symbol Coding and Symbol Search [115]], měření rychlosti verbálních asociací [Controlled Oral Word Association Test [116]] a měření rychlosti motoru [prst klepnutí [151]] a měření pracovní paměti (úloha 2 zpět). Všechny úkoly jsou zahrnuty na základě literatury, která uvádí, že tyto funkce jsou modulovány DA (např. [124,125]), přičemž úkoly začínají bezprostředně po amfetaminu. Přesné pořadí těchto úkolů se bude lišit, přičemž krátké úkoly se budou vyskytovat v období 60–75 po podání a ostatní úkoly budou následovat po 90minutovém hodnocení krevního tlaku a nálady.

Rozhodování a odměňování učební úkoly. 15minutová behaviorální varianta úkolu EEfRT (která vyžaduje, aby účastníci rozhodovali o vynaložení úsilí na odměny) bude provedena počínaje 75 minutami po podání drogy. Přibližně v polovině pokusů bude zkouška ukončena ihned po fázi rozhodování, přičemž se vynechá jak vynaložené úsilí, tak fáze zpětné vazby. Tento přístup nám umožňuje dokončit podstatně více rozhodovacích zkoušek během 15minutového okna.

Účastníci také dokončí dvoufázové paradigma učení s odměnou, které se řídí postupy Daw et al. (2011). V každém pokusu si účastníci nejprve vyberou mezi dvěma možnostmi označenými tibetskými znaky, které vedou pravděpodobně k jednomu ze dvou „stavů“ druhé fáze, reprezentovaných různými barvami (viz obrázek 2). Každá volba prvního stupně je spojena s jedním ze stavů druhého stupně a vede tam 70 % času. Každý ze států druhé fáze zase požadoval jinou volbu mezi další dvojicí možností označených tibetskými znaky. Každá možnost druhé fáze byla spojena s jinou pravděpodobností poskytnutí peněžní odměny (oproti ničemu), když byla vybrána. Aby se účastníci povzbudili, aby pokračovali v učení v průběhu úkolu, šance na zisk spojený se čtyřmi možnostmi druhé fáze se v průběhu úkolu pomalu a nezávisle mění podle Gaussových náhodných procházek. V každé fázi mají účastníci 2 na výběr. Inter-stimuly a inter-trial intervaly jsou 500 ms a 300 ms a peněžní odměna je prezentována za 500 ms. Dokončení úkolu zabere přibližně 20 minut.

Spontánní mrkání očí: Během částí studijního postupu mohou být účastníci požádáni, aby nosili brýle pro sledování očí, které jsou schopny zaznamenat spontánní mrknutí oka. Pokud účastníci nemohou nosit brýle pohodlně (především kvůli interakci s dioptrickými brýlemi), nebudou vyzváni, aby brýle nosili.

Odběry krve po podání: Pro měření hladiny amfetaminu v plazmě se odebírají 4 odběry krve (každý 3 ml). Ty se odebírají 30, 60, 90 a 175 minut po amfetaminu. Aby se předešlo odlišnému rozvrhu odběrů krve, odběry krve budou navíc provedeny v den placeba a budou vyřazeny pomocí vhodných nebezpečných postupů pro biovzorky. Laboratoř obdrží zapečetěný formulář, který uvádí, zda vzorky analyzovat nebo zlikvidovat.

Skenování PET a administrace fallypride: Skenování bude provedeno skenerem GE Discovery STE PET/CT. Bude injikováno 5 mCi [18F]fallypridu (specifická aktivita > 3000 Ci/mmol) a subjekty budou skenovány po dobu 3,5 hodiny (s dvěma 15minutovými přestávkami), aby bylo možné odhadnout striatální i extrastriatální vazebný potenciál. Tečky se umístí na čelo a tváře subjektu pro pravidelnou vizuální kontrolu zarovnání po celou dobu skenování a pro změnu polohy po přestávkách. Během každé relace budou také odebrány tři CT skeny pro korekci útlumu. Krevní tlak bude měřen během každé přestávky a hodnocení nálady bude provedeno během každé přestávky. Během druhé přestávky dostanou účastníci jídlo s vysokým obsahem tuku, které pomůže zlepšit eliminaci radioizotopu. Účastníci také dostanou tekutiny k pití a požádá je, aby vyprázdnili močový měchýř.

Na závěr každého PET skenu v den léku a placeba budou změřeny vitální funkce – krevní tlak, puls, teplota a dýchání, provede se krátké motoricky neurologické vyšetření a dalších 3,5 ml krve odebereme na CBC a komplexní vyšetření. metabolický panel (CMP). Pokud jsou neurologické vyšetření a vitální funkce normální, účastníci budou ze studie propuštěni. V nepravděpodobném případě, že nebudou normální, bude účastník požádán, aby zůstal pod lékařským dohledem ve VUMC (v jednom z pokojů v PET centru), dokud se tato opatření nenormalizují. V době propuštění dostanou účastníci instrukce, aby vypili tekutiny a vyprázdnili močový měchýř alespoň jednou za dvě hodiny po dobu až 6 hodin po začátku PET sezení.

4) FE-PE2I PET sezení: Účastníci absolvují jedno [18F]FE-PE2I PET sezení trvající přibližně 2 hodiny. Subjekty budou poučeny, aby nejedly ani nepily kávu do 2 hodin od plánované schůzky. Po stanovení krevního tlaku, dechů, pulsu, teploty bude zavedena nitrožilní hadička do předloktí a odebrán vzorek krve 3,5 ml na CBC a CMP.

Bude injikováno 5 mCi [18F]FE-PE2I (specifická aktivita > NLT 457Ci/mmol) a subjekty budou skenovány po dobu 1 hodiny. Na čelo a tváře subjektu jsou umístěny tečky pro pravidelnou vizuální kontrolu zarovnání po celou dobu skenování. Pro korekci útlumu bude odebráno také jedno CT vyšetření.

Na závěr PET vyšetření budou změřeny vitální funkce – krevní tlak, puls, teplota a dýchání a bude odebráno dalších 3,5 ml krve na CBC CMP. Účastníci dostanou svačinu nebo jídlo s vysokým obsahem tuku, které pomohou zlepšit eliminaci radioizotopu. Dostanou také tekutiny k pití a požádá je, aby vyprázdnili močový měchýř. Účastníci podstoupí neurologické vyšetření, a pokud budou neurologické vyšetření i vitální funkce normální, budou účastníci ze studie propuštěni. V nepravděpodobném případě, že neurologické vyšetření a vitální funkce nebudou normální, bude účastník požádán, aby zůstal pod lékařským dohledem ve VUMC (v jednom z pokojů v PET centru), dokud se tato opatření nenormalizují. V době propuštění dostanou účastníci instrukce, aby vypili tekutiny a vyprázdnili močový měchýř alespoň jednou za dvě hodiny po dobu až 6 hodin po začátku PET sezení.

Specifické postupy pro ženy ve fertilním věku: Premenopauzální bez hysterektomie nebo podobného postupu, bude nutné provést další odběr krve do 48 hodin před každým vyšetřením PET, aby se vyloučilo těhotenství (odběry krve budou obvykle naplánovány do 36 hodin před plánovaná doba podávání radioizotopu). Ženy, které jsou premenopauzální, budou zkoumány pouze během prvních 10 dnů jejich menstruačního cyklu.