Studio del processo decisionale negli adulti giovani e di mezza età: parte II (DND)

Lo studio prevede 4 sessioni: 1) Consenso informato; 2) d-amfetamina orale con Fallypride PET; 3) Placebo con Fallypride PET; e 4) ANIMALE DOMESTICO PE2I. Le condizioni orali di anfetamina/placebo utilizzano un design controbilanciato in doppio cieco. Le 3 sessioni PET saranno condotte entro una finestra di 6 settimane e, ove possibile, entro un periodo di 2 settimane.

1) Sessione di consenso informato: il consenso informato sarà ottenuto dal Dr. Zald o dal personale dello studio approvato dopo che i criteri di inclusione ed esclusione sono stati rivisti. I partecipanti vengono selezionati per l'inclusione/esclusione come parte di un protocollo IRB separato (protocollo Vanderbilt IRB n. 141812). Dopo che i processi di consenso sono stati completati, i partecipanti completeranno anche i test di vigilanza e attenzione (TOVA: http://www.tovatest.com/), che valuta le capacità di attenzione e l'impulsività motoria.

2 e 3) Sessioni PET Fallypride D-anfetamina/Placebo

I partecipanti completano due sessioni PET [18F]fallypride, ciascuna della durata di circa 7 ore. Le sessioni di scansione inizieranno tutte nel pomeriggio. I soggetti verranno istruiti a consumare un pranzo moderato con non più di una singola tazza di caffè o tè prima di venire al centro PET. Se si prevede che la scansione non inizi prima delle 17:00, è possibile consumare anche uno spuntino leggero. Dopo aver determinato la pressione sanguigna, la respirazione, il polso, la temperatura, verrà inserita una linea endovenosa nell'avambraccio, il soggetto completerà le valutazioni del proprio umore (utilizzando PANAS e il programma di interviste con anfetamine somministrato su un computer portatile) e i partecipanti lo faranno sottoporsi a un breve esame neurologico condotto da uno dei medici dello studio. Verrà acquisito un campione di sangue iniziale per la genotipizzazione o i livelli di estradiolo (solo donne).

Il soggetto riceverà quindi una dose orale di 0,43 mg/kg di d-anfetamina o placebo. La farmacia sperimentale preparerà capsule da 10 mg e 2,5 mg con dosaggio arrotondato ai 2,5 mg più vicini (ad esempio, un individuo che pesa 80 kg verrebbe arrotondato a una dose di 35 mg). La dose del farmaco e il placebo verranno inseriti dal farmacista in contenitori identici, etichettati con l'ID del soggetto e il numero del giorno della scansione. Una busta sigillata che indica se la dose è d-anfetamina o placebo sarà inclusa nel caso in cui sia necessario rompere l'accecamento. Il medico dello studio può accedere rapidamente a queste informazioni in caso di comparsa di un effetto avverso del farmaco. In caso contrario, il medico dello studio e gli sperimentatori che hanno contatti con il partecipante rimarranno ciechi fino a quando il partecipante non avrà completato la seconda scansione PET. Se un partecipante ha un evento avverso che richiede farmaci o altri interventi, il cieco verrà rotto al partecipante.

I soggetti avranno la pressione sanguigna e le determinazioni del polso ogni 30 minuti per le prime 2,5 ore, prima dell'inizio della scansione PET (circa 175 minuti dopo la somministrazione) e successivamente ogni 60-70 minuti fino a quando il sangue del soggetto non rientra nell'intervallo normoteso. Nel caso in cui la pressione sanguigna del partecipante superi i 180 mm Hg sistolici, la pressione sanguigna verrà misurata ogni 15 minuti fino a quando non mostra segni di riduzione (almeno un calo di 5 mm Hg). Nell'improbabile eventualità che la pressione sanguigna di un soggetto superi i 200 mm Hg di pressione sistolica B.P. per oltre 30 minuti, il paziente può essere trattato con nitroprussiato per via endovenosa a discrezione del medico dello studio (vedere la sezione sui rischi di seguito per dettagli specifici). Notiamo che nella nostra pluriennale esperienza di lavoro con anfetamine orali, non abbiamo mai richiesto un simile intervento.

Dopo 0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 3 ore dopo la somministrazione di dAMPH/placebo e dopo le prime due scansioni PET, circa 4 e 5 ore i soggetti completeranno le valutazioni dell'umore (con elementi selezionati dal programma di interviste con anfetamine e PANAS) e il DEQ (che chiede loro di valutare se sentono la droga, si sentono sballati, gradiscono la droga o ne vogliono di più). I soggetti effettueranno le loro valutazioni su un computer portatile.

Valutazioni cognitive: per valutare ulteriormente la specificità cognitiva degli effetti del dAMPH sulla cognizione, i partecipanti completeranno una batteria di misure cognitive sotto placebo e farmaci. Dopo i 60 minuti di pressione sanguigna post-somministrazione, le valutazioni dell'umore e il prelievo di sangue, i partecipanti inizieranno a svolgere le attività di valutazione cognitiva. I test includeranno misure della velocità di elaborazione [WAIS-III Digit Symbol Coding and Symbol Search [115]], una misura della velocità delle associazioni verbali [Controlled Oral Word Association Test [116]] e una misura della velocità motoria [dita toccando [151]] e una misura della memoria di lavoro (attività 2-back). Tutti i compiti sono inclusi sulla base della letteratura che indica che queste funzioni sono modulate da DA (ad esempio, [124,125]), con i compiti che iniziano immediatamente dopo l'anfetamina. L'ordine preciso di queste attività varierà, con attività brevi che si verificano durante il periodo post-somministrazione 60-75 e le altre attività che si verificano dopo i 90 minuti di valutazione della pressione sanguigna e dell'umore.

Processo decisionale e compiti di apprendimento ricompensa. Verrà eseguita una variante comportamentale di 15 minuti dell'attività EEfRT (che richiede ai partecipanti di prendere decisioni sullo sforzo di spesa per i premi) a partire da 75 minuti dopo la somministrazione del farmaco. In circa la metà delle prove, la prova terminerà immediatamente dopo la fase decisionale, saltando sia il dispendio di sforzi che la fase di feedback. Questo approccio ci consente di completare molte più prove decisionali durante la finestra di 15 minuti.

I partecipanti completeranno anche un paradigma di apprendimento della ricompensa in due fasi che segue le procedure di Daw et al. (2011). In ogni prova, i partecipanti effettuano una scelta iniziale tra due opzioni etichettate da caratteri tibetani che portano probabilisticamente a uno dei due "stati" del secondo stadio, rappresentati da colori diversi (vedi Figura 2). Ogni scelta del primo stadio è associata a uno degli stati del secondo stadio e vi conduce il 70% delle volte. A loro volta, ciascuno degli stati del secondo stadio ha richiesto un'altra scelta tra un'altra coppia di opzioni etichettate con caratteri tibetani. Ogni opzione del secondo stadio era associata a una diversa probabilità di consegnare una ricompensa in denaro (invece di niente) quando scelta. Per incoraggiare i partecipanti a continuare ad apprendere durante l'attività, le possibilità di guadagno associate alle quattro opzioni del secondo stadio vengono modificate lentamente e indipendentemente durante l'attività, secondo le passeggiate casuali gaussiane. In ogni fase i partecipanti hanno 2 secondi per fare una scelta. Gli intervalli tra gli stimoli e tra le prove sono rispettivamente di 500 ms e 300 ms e la ricompensa in denaro viene presentata per 500 ms. L'attività richiederà circa 20 minuti per essere completata.

Lampeggiamenti spontanei degli occhi: durante alcune parti della procedura dello studio, ai partecipanti può essere chiesto di indossare occhiali per il rilevamento degli occhi in grado di registrare i lampeggiamenti spontanei degli occhi. Se i partecipanti non possono indossare gli occhiali comodamente (principalmente a causa delle interazioni con gli occhiali da vista), non verrà chiesto di indossare gli occhiali.

Prelievi di sangue dopo la somministrazione: vengono effettuati 4 prelievi di sangue (3 ml ciascuno) per misurare i livelli plasmatici di anfetamina. Questi vengono raccolti a 30, 60, 90 e 175 minuti dopo l'anfetamina. Al fine di evitare un diverso programma di prelievo di sangue, i prelievi di sangue verranno effettuati anche il giorno del placebo e verranno scartati utilizzando procedure biologiche pericolose appropriate. Il laboratorio riceverà un modulo sigillato che indica se analizzare o scartare i campioni.

Scansione PET e somministrazione di fallypride: la scansione verrà eseguita con uno scanner GE Discovery STE PET/CT. Saranno iniettati 5 mCi di [18F]fallypride (attività specifica > 3.000 Ci/mmol) ei soggetti saranno scansionati per 3,5 ore (con due pause di 15 minuti) per consentire stime del potenziale di legame sia striatale che extrastriatale. I punti vengono posizionati sulla fronte e sulle guance del soggetto per controlli visivi periodici dell'allineamento durante il periodo di scansione e per il riposizionamento dopo le interruzioni. Durante ogni sessione verranno raccolte anche tre scansioni TC per la correzione dell'attenuazione. La pressione sanguigna verrà misurata durante ogni pausa e le valutazioni dell'umore verranno prese durante ogni pausa. Durante la seconda pausa i partecipanti riceveranno un pasto ricco di grassi per aiutare a migliorare l'eliminazione del radioisotopo. Ai partecipanti verranno inoltre somministrati liquidi da bere e verrà chiesto di svuotare la vescica.

Al termine di ciascuna scansione PET il giorno del farmaco e del placebo, verranno misurati i segni vitali - pressione sanguigna, polso, temperatura e respirazione -, verrà eseguito un breve esame neurologico motorio e verranno prelevati altri 3,5 ml di sangue per un emocromo e un esame completo pannello metabolico (CMP). Se l'esame neurologico e i segni vitali sono normali i partecipanti verranno rilasciati dallo studio. Nell'improbabile eventualità che non siano normali, al partecipante verrà chiesto di rimanere sotto controllo medico nel VUMC (in una delle stanze del centro PET) fino a quando queste misure non si saranno normalizzate. Al momento del rilascio, i partecipanti riceveranno istruzioni per bere liquidi e svuotare la vescica almeno una volta ogni due ore per un massimo di 6 ore dopo l'orario di inizio della sessione PET.

4) Sessione PET FE-PE2I: i partecipanti completano una sessione PET [18F]FE-PE2I della durata di circa 2 ore. I soggetti saranno istruiti a non mangiare o bere caffè entro 2 ore dall'appuntamento programmato. Dopo aver determinato la pressione sanguigna, la respirazione, il polso, la temperatura, verrà inserita una linea endovenosa nell'avambraccio e verrà prelevato un campione di sangue da 3,5 ml per CBC e CMP.

Verranno iniettati 5 mCi di [18F]FE-PE2I (attività specifica > NLT 457Ci/mmol) e i soggetti verranno scansionati per 1 ora. I punti vengono posizionati sulla fronte e sulle guance del soggetto per controlli visivi periodici dell'allineamento durante il periodo di scansione. Verrà raccolta anche una scansione TC per la correzione dell'attenuazione.

Al termine della scansione PET, verranno misurati i segni vitali: pressione sanguigna, polso, temperatura e respirazione e verranno prelevati altri 3,5 ml di sangue per un CBC CMP. Ai partecipanti verrà offerto uno spuntino o un pasto ricco di grassi per aiutare a migliorare l'eliminazione del radioisotopo. Riceveranno anche liquidi da bere e gli verrà chiesto di svuotare la vescica. Ai partecipanti verrà sottoposto un esame neurologico e, se sia l'esame neurologico che i segni vitali sono normali, i partecipanti verranno rilasciati dallo studio. Nell'improbabile caso in cui l'esame neurologico e i segni vitali non siano normali, al partecipante verrà chiesto di rimanere sotto controllo medico nel VUMC (in una delle stanze del centro PET) fino a quando queste misure non si saranno normalizzate. Al momento del rilascio, i partecipanti riceveranno istruzioni per bere liquidi e svuotare la vescica almeno una volta ogni due ore per un massimo di 6 ore dopo l'orario di inizio della sessione PET.

Procedure specifiche per soggetti di sesso femminile in età fertile: in premenopausa senza isterectomia o procedura simile, sarà necessario sottoporsi a un ulteriore prelievo di sangue entro 48 ore prima di ogni sessione PET per escludere la gravidanza (i prelievi di sangue saranno generalmente programmati entro 36 ore prima del tempo previsto per la somministrazione del radioisotopo). Le donne in premenopausa saranno studiate solo entro i primi 10 giorni del loro ciclo mestruale.