Studie zur Entscheidungsfindung bei Erwachsenen im jungen und mittleren Alter: Teil II (DND)

Die Studie umfasst 4 Sitzungen: 1) Einverständniserklärung; 2) Orales d-Amphetamin mit Fallypride PET; 3) Placebo mit Fallypride-PET; und 4) PE2I-PET. Die oralen Amphetamin/Placebo-Bedingungen verwenden ein doppelblindes, ausgeglichenes Design. Die 3 PET-Sitzungen werden innerhalb eines 6-Wochen-Fensters und nach Möglichkeit innerhalb eines 2-Wochen-Zeitraums durchgeführt.

1) Einverständniserklärung: Die Einverständniserklärung wird von Dr. Zald oder zugelassenem Studienpersonal eingeholt, nachdem die Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft wurden. Die Teilnehmer werden im Rahmen eines separaten IRB-Protokolls (Vanderbilt IRB-Protokoll Nr. 141812) auf Einschluss/Ausschluss geprüft. Nachdem die Einwilligungsprozesse abgeschlossen sind, absolvieren die Teilnehmer auch die Vigilanz- und Aufmerksamkeitstests (TOVA: http://www.tovatest.com/). die Aufmerksamkeitsfähigkeiten und motorische Impulsivität bewertet.

2 & 3) Fallypride-PET-Sitzungen mit D-Amphetamin/Placebo

Die Teilnehmer absolvieren zwei [18F]fallypride PET-Sitzungen, die jeweils ungefähr 7 Stunden dauern. Die Scansitzungen beginnen alle am Nachmittag. Die Probanden werden angewiesen, ein moderates Mittagessen mit nicht mehr als einer einzigen Tasse Kaffee oder Tee einzunehmen, bevor sie in das PET-Zentrum kommen. Wenn der Scan voraussichtlich erst nach 17:00 Uhr beginnt, kann auch ein leichter Snack gegessen werden. Nach der Bestimmung von Blutdruck, Atmung, Puls und Temperatur wird eine intravenöse Leitung in den Unterarm gelegt, die Testperson wird ihre Stimmung bewerten (unter Verwendung von PANAS und des Amphetamin-Interviewplans, die auf einem Laptop-Computer verwaltet wird), und die Teilnehmer werden dies tun Lassen Sie sich von einem der Studienärzte einer kurzen neurologischen Untersuchung unterziehen. Eine erste Blutprobe zur Genotypisierung oder Östradiolspiegel (nur Frauen) wird entnommen.

Das Subjekt erhält dann eine orale Dosis von 0,43 mg/kg D-Amphetamin oder Placebo. Die Prüfapotheke bereitet Kapseln mit 10 mg und 2,5 mg vor, wobei die Dosierung auf die nächsten 2,5 mg aufgerundet wird (z. B. würde eine Person mit einem Gewicht von 80 kg auf eine Dosis von 35 mg aufgerundet). Die Arzneimitteldosis und das Placebo werden vom Apotheker in identische Behälter gegeben, die mit der ID des Patienten und der Nummer des Scantages gekennzeichnet sind. Ein versiegelter Umschlag, aus dem hervorgeht, ob es sich bei der Dosis um D-Amphetamin oder Placebo handelt, wird für den Fall beigefügt, dass die Verblindung aufgehoben werden muss. Der Prüfarzt kann schnell auf diese Informationen zugreifen, wenn eine unerwünschte Arzneimittelwirkung auftritt. Andernfalls bleiben der Studienarzt und die Experimentatoren, die Kontakt mit dem Teilnehmer haben, blind, bis der Teilnehmer seinen zweiten PET-Scan abgeschlossen hat. Wenn bei einem Teilnehmer ein unerwünschtes Ereignis auftritt, das eine Medikation oder einen anderen Eingriff erfordert, wird der Blind für den Teilnehmer gebrochen.

Bei den Probanden werden in den ersten 2,5 Stunden vor Beginn des PET-Scannens (etwa 175 Minuten nach der Verabreichung) alle 30 Minuten Blutdruck- und Pulsbestimmungen und danach alle 60–70 Minuten durchgeführt, bis das Blut des Probanden im normotensiven Bereich liegt. Für den Fall, dass der Blutdruck des Teilnehmers 180 mm Hg systolisch übersteigt, wird der Blutdruck alle 15 Minuten gemessen, bis er eine deutliche Senkung zeigt (mindestens 5 mm Hg Abfall). In dem unwahrscheinlichen Fall, dass der Blutdruck eines Probanden auf mehr als 200 mm Hg systolischer B.P. für mehr als 30 Minuten kann der Patient nach Ermessen des Studienleiters mit intravenösem Nitroprussid behandelt werden (siehe Risikoabschnitt unten für spezifische Einzelheiten). Wir stellen fest, dass wir in unserer mehrjährigen Erfahrung mit oralem Amphetamin noch nie eine solche Intervention benötigt haben.

Nach 0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 3 Stunden nach der Verabreichung von dAMPH/Placebo und nach den ersten beiden PET-Scans werden die Probanden ungefähr 4 und 5 Stunden lang Stimmungsbewertungen durchführen (mit ausgewählten Elementen aus dem Amphetamin-Interviewplan und PANAS) und der DEQ (der sie auffordert zu bewerten, ob sie die Droge fühlen, sich high fühlen, die Droge mögen oder mehr von der Droge wollen). Die Probanden geben ihre Bewertungen auf einem Laptop-Computer ab.

Kognitive Bewertungen: Um die kognitive Spezifität der dAMPH-Effekte auf die Kognition weiter zu bewerten, werden die Teilnehmer eine Reihe kognitiver Maßnahmen unter Placebo und Medikament durchführen. Nach dem 60-minütigen Blutdruck nach der Verabreichung, den Stimmungsbewertungen und der Blutentnahme beginnen die Teilnehmer mit der Durchführung der kognitiven Bewertungsaufgaben. Der Test umfasst Messungen der Verarbeitungsgeschwindigkeit [WAIS-III Digit Symbol Coding and Symbol Search [115]], eine Messung der Geschwindigkeit verbaler Assoziationen [Controlled Oral Word Association Test [116]] und eine Messung der Motorgeschwindigkeit [Finger Klopfen [151]] und ein Maß für das Arbeitsgedächtnis (2-Rücken-Aufgabe). Alle Aufgaben sind basierend auf der Literatur enthalten, die darauf hinweist, dass diese Funktionen durch DA moduliert werden (z. B. [124,125]), wobei die Aufgaben unmittelbar nach dem Amphetamin beginnen. Die genaue Reihenfolge dieser Aufgaben variiert, wobei kurze Aufgaben während des Zeitraums von 60 bis 75 nach der Verabreichung auftreten und die anderen Aufgaben nach den 90-minütigen Blutdruck- und Stimmungsbewertungen erfolgen.

Entscheidungsfindung und Lernaufgaben belohnen. Eine 15-minütige Verhaltensvariante der EEFRT-Aufgabe (bei der die Teilnehmer Entscheidungen über den Aufwand für Belohnungen treffen müssen) wird ab 75 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels durchgeführt. In etwa der Hälfte der Studien endet die Studie unmittelbar nach der Entscheidungsphase, wobei sowohl die Aufwands- als auch die Feedbackphase übersprungen werden. Dieser Ansatz ermöglicht es uns, während des 15-Minuten-Fensters deutlich mehr Entscheidungsversuche durchzuführen.

Die Teilnehmer werden auch ein zweistufiges Belohnungslernparadigma absolvieren, das den Verfahren von Daw et al. (2011). Bei jedem Versuch treffen die Teilnehmer zunächst eine Wahl zwischen zwei Optionen, die mit tibetischen Schriftzeichen gekennzeichnet sind und wahrscheinlich zu einem von zwei "Zuständen" der zweiten Stufe führen, die durch unterschiedliche Farben dargestellt werden (siehe Abbildung 2). Jede Wahl der ersten Stufe ist mit einem der Zustände der zweiten Stufe verbunden und führt in 70 % der Fälle dorthin. Im Gegenzug forderte jeder der Staaten der zweiten Stufe eine andere Wahl zwischen zwei anderen Optionen, die mit tibetischen Schriftzeichen gekennzeichnet waren. Jede Option der zweiten Stufe war mit einer anderen Wahrscheinlichkeit verbunden, bei der Auswahl eine monetäre Belohnung (im Vergleich zu nichts) zu liefern. Um die Teilnehmer zu ermutigen, während der gesamten Aufgabe weiter zu lernen, werden die mit den vier Optionen der zweiten Stufe verbundenen Auszahlungschancen langsam und unabhängig während der gesamten Aufgabe gemäß Gauß'schen Random Walks geändert. In jeder Stufe haben die Teilnehmer 2s Zeit, um eine Wahl zu treffen. Die Interstimuli- und Inter-Trial-Intervalle betragen 500 ms bzw. 300 ms, und eine finanzielle Belohnung wird für 500 ms präsentiert. Die Bearbeitung der Aufgabe dauert ungefähr 20 Minuten.

Spontanes Augenzwinkern: Während Teilen des Studienverfahrens können die Teilnehmer aufgefordert werden, eine Eye-Tracking-Brille zu tragen, die spontanes Augenzwinkern aufzeichnen kann. Wenn die Teilnehmer die Brille nicht bequem tragen können (hauptsächlich aufgrund von Wechselwirkungen mit verschreibungspflichtigen Brillen), werden sie nicht gebeten, die Brille zu tragen.

Blutentnahmen nach der Verabreichung: 4 Blutentnahmen (jeweils 3 ml) werden durchgeführt, um die Amphetaminspiegel im Plasma zu messen. Diese werden 30, 60, 90 und 175 Minuten nach der Amphetamingabe gesammelt. Um einen anderen Blutentnahmeplan zu vermeiden, werden Blutentnahmen zusätzlich am Placebotag durchgeführt und unter Verwendung geeigneter Verfahren für gefährliche Bioproben verworfen. Das Labor erhält ein versiegeltes Formular, aus dem hervorgeht, ob die Proben analysiert oder verworfen werden sollen.

PET-Scannen und Fallypride-Verwaltung: Das Scannen wird mit einem GE Discovery STE PET/CT-Scanner durchgeführt. 5 mCi [18F]fallypride (spezifische Aktivität > 3.000 Ci/mmol) werden injiziert, und die Probanden werden 3,5 Stunden lang (mit zwei 15-minütigen Pausen) gescannt, um Schätzungen sowohl des striatalen als auch des extrastriatalen Bindungspotentials zu ermöglichen. Auf der Stirn und den Wangen des Probanden werden Punkte platziert, um die Ausrichtung während des gesamten Scanzeitraums regelmäßig visuell zu überprüfen und nach Pausen neu zu positionieren. Während jeder Sitzung werden auch drei CT-Scans zur Schwächungskorrektur erfasst. Der Blutdruck wird während jeder Pause gemessen und Stimmungsbewertungen werden während jeder Pause durchgeführt. Während der zweiten Pause erhalten die Teilnehmer eine fettreiche Mahlzeit, um die Eliminierung des Radioisotops zu verbessern. Die Teilnehmer erhalten auch Flüssigkeit zu trinken und werden gebeten, ihre Blase zu entleeren.

Am Ende jedes PET-Scans am Medikament- und Placebotag werden die Vitalfunktionen – Blutdruck, Puls, Temperatur und Atmung – gemessen, eine kurze motorneurologische Untersuchung durchgeführt und zusätzlich 3,5 ml Blut für ein großes Blutbild und eine umfassende Untersuchung entnommen Metabolisches Panel (CMP). Wenn die neurologische Untersuchung und die Vitalfunktionen normal sind, werden die Teilnehmer aus der Studie entlassen. In dem unwahrscheinlichen Fall, dass sie nicht normal sind, wird der Teilnehmer gebeten, unter ärztlicher Aufsicht im VUMC (in einem der Räume im PET-Zentrum) zu bleiben, bis sich diese Maßnahmen normalisiert haben. Zum Zeitpunkt der Entlassung erhalten die Teilnehmer Anweisungen, bis zu 6 Stunden nach Beginn der PET-Sitzung mindestens alle zwei Stunden Flüssigkeit zu trinken und ihre Blase zu entleeren.

4) FE-PE2I-PET-Sitzung: Die Teilnehmer absolvieren eine ca. 2-stündige [18F]FE-PE2I-PET-Sitzung. Die Probanden werden angewiesen, innerhalb von 2 Stunden nach dem geplanten Termin keinen Kaffee zu essen oder zu trinken. Nach Bestimmung von Blutdruck, Atmung, Puls, Temperatur wird ein intravenöser Zugang in den Unterarm gelegt und eine Blutprobe von 3,5 ml für CBC und CMP entnommen.

5 mCi [18F]FE-PE2I (spezifische Aktivität > NLT 457Ci/mmol) werden injiziert, und die Probanden werden 1 Stunde lang gescannt. Punkte werden auf der Stirn und den Wangen des Probanden platziert, um die Ausrichtung während des gesamten Scanzeitraums regelmäßig visuell zu überprüfen. Ein CT-Scan wird auch zur Schwächungskorrektur erfasst.

Am Ende des PET-Scans werden die Vitalfunktionen – Blutdruck, Puls, Temperatur und Atmung – gemessen, und weitere 3,5 ml Blut werden für ein CBC-CMP abgenommen. Die Teilnehmer erhalten einen fettreichen Snack oder eine Mahlzeit, um die Eliminierung des Radioisotops zu verbessern. Sie erhalten auch Flüssigkeit zu trinken und werden gebeten, ihre Blase zu entleeren. Die Teilnehmer werden einer neurologischen Untersuchung unterzogen, und wenn sowohl die neurologische Untersuchung als auch die Vitalfunktionen normal sind, werden die Teilnehmer aus der Studie entlassen. In dem unwahrscheinlichen Fall, dass die neurologische Untersuchung und die Vitalfunktionen nicht normal sind, wird der Teilnehmer gebeten, unter ärztlicher Aufsicht im VUMC (in einem der Räume im PET-Zentrum) zu bleiben, bis sich diese Werte normalisiert haben. Zum Zeitpunkt der Entlassung erhalten die Teilnehmer Anweisungen, bis zu 6 Stunden nach Beginn der PET-Sitzung mindestens alle zwei Stunden Flüssigkeit zu trinken und ihre Blase zu entleeren.

Spezifische Verfahren für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter: Prämenopausal ohne Hysterektomie oder ähnliches Verfahren, es muss innerhalb von 48 Stunden vor jeder PET-Sitzung eine zusätzliche Blutentnahme durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen (Blutentnahmen werden normalerweise innerhalb von 36 Stunden vor dem geplant geplanter Zeitpunkt der Radioisotopengabe). Frauen vor der Menopause werden nur innerhalb der ersten 10 Tage ihres Menstruationszyklus untersucht.