Badanie podejmowania decyzji u młodych i dorosłych w średnim wieku: część II (DND)

Badanie obejmuje 4 sesje: 1) Świadoma zgoda; 2) Doustna d-amfetamina z Fallypride PET; 3) Placebo z Fallypride PET; oraz 4) PE2I PET. Warunki doustnej amfetaminy / placebo wykorzystują podwójnie ślepą, zrównoważoną konstrukcję. 3 sesje PET zostaną przeprowadzone w ciągu 6 tygodni, a jeśli to możliwe w ciągu 2 tygodni.

1) Sesja świadomej zgody: Świadoma zgoda zostanie uzyskana przez dr Zalda lub zatwierdzony personel badawczy po dokonaniu przeglądu kryteriów włączenia i wyłączenia. Uczestnicy są sprawdzani pod kątem włączenia/wyłączenia w ramach oddzielnego protokołu IRB (protokół Vanderbilt IRB nr 141812). Po zakończeniu procesów zgody uczestnicy wypełnią również Testy czujności i uwagi (TOVA: http://www.tovatest.com/), który ocenia zdolności uwagi i impulsywność motoryczną.

2 i 3) Sesje PET z D-amfetaminą/placebo Fallypride

Uczestnicy wykonują dwie sesje PET [18F]fallypride, każda trwająca około 7 godzin. Sesje skanowania rozpoczną się po południu. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przed przybyciem do ośrodka PET zjeść umiarkowany lunch z nie więcej niż jedną filiżanką kawy lub herbaty. Jeśli skanowanie ma rozpocząć się dopiero po godzinie 17:00, można również zjeść lekką przekąskę. Po określeniu ciśnienia krwi, oddechów, tętna, temperatury, na przedramieniu zostanie umieszczony wkłucie dożylne, osoba badana dokona oceny swojego nastroju (za pomocą skali PANAS i harmonogramu wywiadów dotyczących amfetaminy, dostępnych na laptopie), a uczestnicy będą poddać się krótkiemu badaniu neurologicznemu przeprowadzonemu przez jednego z lekarzy prowadzących badanie. Zostanie pobrana wstępna próbka krwi do genotypowania lub oznaczenia poziomu estradiolu (tylko kobiety).

Osobnik otrzyma następnie doustną dawkę 0,43 mg/kg d-amfetaminy lub placebo. Apteka badawcza przygotuje kapsułki po 10 mg i 2,5 mg z zaokrągleniem dawki do najbliższych 2,5 mg (np. osoba ważąca 80 kg zostanie zaokrąglona w górę do dawki 35 mg). Dawka leku i placebo zostaną umieszczone przez farmaceutę w identycznych pojemnikach, oznaczonych identyfikatorem osoby badanej i numerem dnia skanowania. Zapieczętowana koperta wskazująca, czy dawka to d-amfetamina czy placebo, zostanie dołączona na wypadek konieczności przerwania zaślepienia. Lekarz prowadzący badanie może szybko uzyskać dostęp do tych informacji w przypadku pojawienia się niepożądanego działania leku. W przeciwnym razie lekarz prowadzący badanie i eksperymentatorzy, którzy mają kontakt z uczestnikiem, pozostaną niewidomi, dopóki uczestnik nie ukończy drugiego badania PET. Jeśli u uczestnika wystąpi zdarzenie niepożądane, które wymaga podania leku lub innej interwencji, zasłona zostanie zerwana z uczestnikiem.

Osobnicy będą mieli oznaczane ciśnienie krwi i tętno co 30 minut przez pierwsze 2,5 godziny, przed rozpoczęciem skanowania PET (około 175 minut po podaniu), a następnie co 60-70 minut, aż krew osobnika znajdzie się w zakresie normotensyjnym. W przypadku, gdy ciśnienie krwi uczestnika przekroczy skurczowe 180 mm Hg, ciśnienie krwi będzie mierzone co 15 minut, dopóki nie wykaże oznak obniżenia (spadek o co najmniej 5 mm Hg). W mało prawdopodobnym przypadku, gdy ciśnienie krwi pacjenta wzrośnie do ponad 200 mm Hg skurczowego B.P. przez ponad 30 minut pacjent może być leczony dożylnie nitroprusydkiem według uznania lekarza prowadzącego badanie (szczegółowe informacje znajdują się w części poświęconej ryzyku poniżej). Zaznaczamy, że w naszej wieloletniej pracy z doustną amfetaminą nigdy nie potrzebowaliśmy takiej interwencji.

Po 0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 3 godzinach po podaniu dAMPH/placebo i po pierwszych dwóch skanach PET, w przybliżeniu po 4 i 5 godzinach badani dokonają oceny nastroju (z wybranymi pozycjami z Harmonogramu wywiadów dotyczących amfetaminy i PANAS) i DEQ (która prosi ich o ocenę, czy czują narkotyk, czują się na haju, lubią narkotyk lub chcą więcej narkotyku). Badani dokonują ocen na laptopie.

Oceny poznawcze: Aby dokładniej ocenić specyfikę poznawczą wpływu dAMPH na funkcje poznawcze, uczestnicy wypełnią baterię pomiarów poznawczych w ramach placebo i leku. Po 60-minutowym pomiarze ciśnienia krwi, ocenie nastroju i pobraniu krwi uczestnicy rozpoczną wykonywanie zadań związanych z oceną funkcji poznawczych. Test będzie obejmował pomiary szybkości przetwarzania [kodowanie symboli cyfrowych i wyszukiwanie symboli WAIS-III [115]], pomiar szybkości skojarzeń werbalnych [test skojarzeń kontrolowanych ustnych słów [116]] oraz pomiar szybkości motorycznej [palce stuknięcie [151]] i miara pamięci roboczej (zadanie 2-back). Wszystkie zadania są uwzględnione w oparciu o literaturę wskazującą, że funkcje te są modulowane przez DA (np. [124,125]), przy czym zadania rozpoczynają się bezpośrednio po amfetaminie. Dokładna kolejność tych zadań będzie różna, z krótkimi zadaniami wykonywanymi w okresie 60-75 po podaniu, a inne zadania wykonywane po 90 minutach oceny ciśnienia krwi i nastroju.

Podejmowanie decyzji i nagradzanie zadań uczenia się. 15-minutowy wariant behawioralny zadania EEfRT (który wymaga od uczestników podjęcia decyzji o wydaniu wysiłku na nagrody) zostanie wykonany począwszy od 75 minut po podaniu leku. W około połowie prób próba zakończy się natychmiast po fazie decyzyjnej, pomijając zarówno fazę nakładu pracy, jak i fazę informacji zwrotnej. Takie podejście pozwala nam wykonać znacznie więcej prób decyzyjnych w 15-minutowym oknie.

Uczestnicy ukończą również dwuetapowy paradygmat uczenia się z nagrodami, który jest zgodny z procedurami Daw i in. (2011). W każdej próbie uczestnicy dokonują wstępnego wyboru między dwiema opcjami oznaczonymi znakami tybetańskimi, które prawdopodobnie prowadzą do jednego z dwóch „stanów” drugiego etapu, reprezentowanych przez różne kolory (patrz ryc. 2). Każdy wybór pierwszego etapu jest powiązany z jednym ze stanów drugiego etapu i prowadzi do niego w 70% przypadków. Z kolei każdy ze stanów drugiego etapu wymagał innego wyboru między inną parą opcji oznaczonych tybetańskimi znakami. Każda opcja drugiego etapu wiązała się z innym prawdopodobieństwem dostarczenia nagrody pieniężnej (w porównaniu z niczym), gdy została wybrana. Aby zachęcić uczestników do kontynuowania nauki w trakcie wykonywania zadania, szanse na wypłatę związane z czterema opcjami drugiego etapu zmieniają się powoli i niezależnie w trakcie zadania, zgodnie z błądzeniem losowym Gaussa. W każdym etapie uczestnicy mają 2s na dokonanie wyboru. Odstępy między bodźcami i między próbami wynoszą odpowiednio 500 ms i 300 ms, a nagroda pieniężna jest prezentowana za 500 ms. Wykonanie zadania zajmie około 20 minut.

Spontaniczne mrugnięcia oczami: Podczas części procedury badawczej uczestnicy mogą zostać poproszeni o noszenie okularów śledzących ruch gałek ocznych, które są w stanie rejestrować spontaniczne mrugnięcia oczami. Jeśli uczestnicy nie mogą wygodnie nosić gogli (głównie z powodu interakcji z okularami korekcyjnymi), nie zostaną poproszeni o noszenie gogli.

Pobieranie krwi po podaniu: pobiera się 4 próbki krwi (po 3 ml) w celu zmierzenia poziomów amfetaminy w osoczu. Są one zbierane po 30, 60, 90 i 175 minutach po podaniu amfetaminy. Aby uniknąć innego harmonogramu pobierania krwi, pobieranie krwi zostanie dodatkowo wykonane w dniu placebo i zostanie odrzucone przy użyciu odpowiednich procedur dotyczących niebezpiecznych próbek biologicznych. Laboratorium otrzyma zapieczętowany formularz wskazujący, czy próbki należy poddać analizie, czy też odrzucić.

Skanowanie PET i podawanie fallypride: Skanowanie zostanie przeprowadzone za pomocą skanera GE Discovery STE PET/CT. Zostanie wstrzyknięte 5 mCi [18F]fallyprydu (aktywność właściwa > 3000 Ci/mmol), a osobniki będą skanowane przez 3,5 godziny (z dwiema 15-minutowymi przerwami), aby umożliwić oszacowanie potencjału wiązania zarówno w prążkowiu, jak i poza prążkowiem. Kropki są umieszczane na czole i policzkach pacjenta w celu okresowej wizualnej kontroli wyrównania w całym okresie skanowania oraz zmiany położenia po przerwach. Podczas każdej sesji zostaną również zebrane trzy skany CT w celu skorygowania atenuacji. Podczas każdej przerwy będzie mierzone ciśnienie krwi, a podczas każdej przerwy oceniana będzie ocena nastroju. Podczas drugiej przerwy uczestnicy otrzymają wysokotłuszczowy posiłek, który pomoże usprawnić eliminację radioizotopu. Uczestnicy otrzymają również płyny do picia i zostaną poproszeni o opróżnienie pęcherza.

Na zakończenie każdego skanu PET w dniu leku i placebo, zostaną zmierzone parametry życiowe - ciśnienie krwi, puls, temperatura i oddechy, przeprowadzone zostanie krótkie badanie neurologiczne ruchu oraz dodatkowe 3,5 ml krwi pobrane do morfologii krwi i kompleksowego panel metaboliczny (CMP). Jeśli badanie neurologiczne i parametry życiowe będą prawidłowe, uczestnicy zostaną zwolnieni z badania. W mało prawdopodobnym przypadku, gdy nie są one normalne, uczestnik zostanie poproszony o pozostanie pod nadzorem medycznym w VUMC (w jednym z pomieszczeń w ośrodku PET) do czasu ustabilizowania się tych środków. W momencie zwolnienia uczestnicy otrzymają instrukcje dotyczące picia płynów i opróżniania pęcherza co najmniej raz na dwie godziny przez maksymalnie 6 godzin po rozpoczęciu sesji PET.

4) Sesja PET FE-PE2I: Uczestnicy wykonują jedną sesję PET [18F]FE-PE2I trwającą około 2 godzin. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby nie jeść ani nie pić kawy w ciągu 2 godzin od zaplanowanej wizyty. Po oznaczeniu ciśnienia tętniczego, oddechów, tętna, temperatury zakłada się wkłucie dożylne w przedramię i pobiera 3,5 ml krwi na CBC i CMP.

Zostanie wstrzyknięte 5 mCi [18F]FE-PE2I (aktywność właściwa > NLT 457Ci/mmol) i osoby będą skanowane przez 1 godzinę. Kropki są umieszczane na czole i policzkach pacjenta w celu okresowej wizualnej kontroli wyrównania w całym okresie skanowania. Zostanie również pobrany jeden tomografia komputerowa w celu skorygowania osłabienia.

Na zakończenie skanowania PET zostaną zmierzone parametry życiowe - ciśnienie krwi, puls, temperatura i oddechy, a dodatkowe 3,5 ml krwi zostanie pobrane do CBC CMP. Uczestnicy otrzymają wysokotłuszczową przekąskę lub posiłek, aby poprawić eliminację radioizotopu. Otrzymają również płyny do picia i zostaną poproszeni o opróżnienie pęcherza. Uczestnicy zostaną poddani badaniu neurologicznemu, a jeśli zarówno badanie neurologiczne, jak i parametry życiowe będą prawidłowe, uczestnicy zostaną zwolnieni z badania. W mało prawdopodobnym przypadku, gdy badanie neurologiczne i parametry życiowe nie będą prawidłowe, uczestnik zostanie poproszony o pozostanie pod nadzorem lekarskim w VUMC (w jednym z pomieszczeń w ośrodku PET) do czasu ustabilizowania się tych parametrów. W momencie zwolnienia uczestnicy otrzymają instrukcje dotyczące picia płynów i opróżniania pęcherza co najmniej raz na dwie godziny przez maksymalnie 6 godzin po rozpoczęciu sesji PET.

Specyficzne procedury dla pacjentek w wieku rozrodczym: Stan przedmenopauzalny bez histerektomii lub podobnej procedury, konieczne będzie dodatkowe pobranie krwi w ciągu 48 godzin przed każdą sesją PET w celu wykluczenia ciąży (pobranie krwi będzie zwykle zaplanowane w ciągu 36 godzin przed planowany czas podania radioizotopu). Kobiety przed menopauzą będą badane tylko w ciągu pierwszych 10 dni ich cyklu miesiączkowego.