Beslutningsundersøgelse hos unge og midaldrende voksne: Del II (DND)

Undersøgelsen omfatter 4 sessioner: 1) Informeret samtykke; 2) Oral d-amfetamin med Fallypride PET; 3) Placebo med Fallypride PET; og 4) PE2I PET. De orale amfetamin/placebotilstande anvender et dobbeltblindt modbalanceret design. De 3 PET-sessioner vil blive gennemført inden for et 6 ugers vindue, og når det er muligt inden for en 2 ugers periode.

1) Session med informeret samtykke: Informeret samtykke vil blive indhentet af Dr. Zald eller godkendt undersøgelsespersonale, efter at inklusions- og eksklusionskriterier er blevet gennemgået. Deltagerne screenes for inklusion/eksklusion som en del af en separat IRB-protokol (Vanderbilt IRB-protokol #141812). Efter at samtykkeprocesserne er afsluttet, vil deltagerne også gennemføre testene af årvågenhed og opmærksomhed (TOVA: http://www.tovatest.com/), som vurderer opmærksomhedsevner og motorisk impulsivitet.

2 & 3) D-amfetamin/Placebo Fallypride PET-sessioner

Deltagerne gennemfører to [18F]fallypride PET-sessioner, der hver varer cirka 7 timer. Scanningssessionerne starter alle om eftermiddagen. Forsøgspersoner vil blive instrueret i at spise en moderat frokost med højst en enkelt kop kaffe eller te, inden de kommer til PET-centret. Hvis scanningen først forventes at starte efter kl. 17.00, kan der også spises en let snack. Efter bestemmelse af blodtryk, respirationer, puls, temperatur, vil en intravenøs linje blive placeret i underarmen, forsøgspersonen vil fuldføre vurderinger af deres humør (ved hjælp af PANAS og Amfetamin-interviewskemaet administreret på en bærbar computer), og deltagerne vil få foretaget en kort neurologisk undersøgelse af en af ​​undersøgelsens læger. En indledende blodprøve til genotypebestemmelse eller østradiolniveauer (kun kvinder) vil blive udtaget.

Forsøgspersonen vil derefter modtage en oral dosis på 0,43 mg/kg d-amfetamin eller placebo. Forsøgsapoteket vil fremstille kapsler med 10 mg og 2,5 mg med dosering afrundet til nærmeste 2,5 mg (f.eks. vil en person, der vejer 80 kg, blive rundet op til en dosis på 35 mg). Lægemiddeldosis og placebo placeres af apoteket i identiske beholdere, mærket med forsøgspersonens ID og scanningsdagnummer. En forseglet kuvert, der angiver, om dosis er d-amfetamin eller placebo, vil blive inkluderet, hvis der er behov for at bryde blindingen. Undersøgelseslægen kan hurtigt få adgang til denne information, hvis der er tilsyneladende en uønsket lægemiddeleffekt. Ellers vil undersøgelseslægen og forsøgsledere, der har kontakt med deltageren, forblive blinde, indtil deltageren har gennemført deres anden PET-scanning. Hvis en deltager har en uønsket hændelse, der nødvendiggør nogen form for medicin eller anden indgriben, vil persiennen blive brækket til deltageren.

Forsøgspersonerne vil have blodtryks- og pulsbestemmelser hvert 30. minut i de første 2,5 timer før påbegyndelse af PET-scanning (ca. 175 minutter efter administration) og derefter hvert 60.-70. minut, indtil forsøgspersonens blod er i det normotensive område. I tilfælde af at deltagerens blodtryk overstiger 180 mm Hg systolisk, vil blodtrykket blive målt hvert 15. minut, indtil det viser tegn på reduktion (mindst et 5 mm Hg fald). I det usandsynlige tilfælde, at et forsøgspersons blodtryk skulle stige til mere end 200 mm Hg systolisk B.P. i mere end 30 minutter kan patienten blive behandlet med intravenøs nitroprussid efter undersøgelseslægens skøn (se risikoafsnittet nedenfor for specifikke detaljer). Vi bemærker, at i vores mangeårige erfaring med at arbejde med oral amfetamin, har vi aldrig krævet et sådant indgreb.

Efter 0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 3 timer efter dAMPH/placebo-administration og efter de første to PET-scanninger, vil forsøgspersonerne på ca. PANAS) og DEQ (som beder dem om at vurdere, om de føler stoffet, føler sig høje, kan lide stoffet eller ønsker mere af stoffet). Forsøgspersoner vil foretage deres vurderinger på en bærbar computer.

Kognitive vurderinger: For yderligere at vurdere den kognitive specificitet af dAMPH-effekter på kognition, vil deltagerne gennemføre et batteri af kognitive mål under placebo og lægemiddel. Efter 60 minutter efter indgivelse af blodtryk, humørvurderinger og blodprøver, vil deltagerne begynde at udføre de kognitive vurderingsopgaver. Testning vil omfatte mål for behandlingshastighed [WAIS-III ciffersymbolkodning og symbolsøgning [115]], et mål for hastigheden af ​​verbale associationer [Controlled Oral Word Association Test [116]] og et mål for motorhastighed [finger tapping [151]] og et mål for arbejdshukommelse (2-back opgave). Alle opgaver er inkluderet baseret på litteratur, der indikerer, at disse funktioner er moduleret af DA (f.eks. [124,125]), hvor opgaverne starter umiddelbart efter amfetaminen. Den præcise rækkefølge af disse opgaver vil variere, med korte opgaver, der forekommer i perioden 60-75 efter administration, og de andre opgaver, der opstår efter 90 minutters blodtryk og humørvurderinger.

Beslutningstagning og belønning af læringsopgaver. En 15-minutters adfærdsvariant af EEfRT-opgaven (som kræver, at deltagerne træffer beslutninger om at bruge kræfter på belønninger) vil blive udført med start 75 minutter efter lægemiddeladministration. I cirka halvdelen af ​​forsøgene vil forsøget afslutte umiddelbart efter beslutningsfasen, hvorved både indsatsudgifter og feedback-fasen springes over. Denne tilgang giver os mulighed for at gennemføre betydeligt flere beslutningsforsøg i løbet af 15 minutters vinduet.

Deltagerne vil også gennemføre et to-trins belønningslæringsparadigme, der følger procedurerne af Daw et al. (2011). Ved hvert forsøg foretager deltagerne et indledende valg mellem to muligheder mærket med tibetanske karakterer, der sandsynligt fører til en af ​​to "tilstande" på andet trin, repræsenteret af forskellige farver (se figur 2). Hvert første trins valg er forbundet med en af ​​de andet trins tilstande og fører dertil 70 % af tiden. Til gengæld krævede hver af staterne i anden fase et andet valg mellem et andet par muligheder mærket af tibetanske karakterer. Hver anden fase-mulighed var forbundet med en forskellig sandsynlighed for at levere en monetær belønning (versus ingenting), når den blev valgt. For at opmuntre deltagerne til at fortsætte med at lære gennem hele opgaven, ændres chancerne for udbytte forbundet med de fire muligheder i anden fase langsomt og uafhængigt i løbet af opgaven, ifølge Gaussian random walks. I hver fase har deltagerne 2'ere til at træffe et valg. Inter-stimuli og inter-trial intervaller er henholdsvis 500ms og 300ms, og pengebelønning præsenteres for 500ms. Opgaven vil tage cirka 20 minutter at udføre.

Spontane øjenblink: Under dele af undersøgelsesproceduren kan deltagerne blive bedt om at bære øjensporingsbriller, der er i stand til at registrere spontane øjenblink. Hvis deltagerne ikke kan bære brillerne komfortabelt (primært på grund af interaktioner med receptpligtige briller), vil de ikke blive bedt om at bære brillerne.

Blodudtagninger efter administration: Der tages 4 blodprøver (3 ml hver) for at måle amfetaminniveauer i plasma. Disse indsamles 30, 60, 90 og 175 minutter efter amfetamin. For at undgå en anden blodudtagningsplan vil der desuden blive taget blodprøver på placebodagen og vil blive kasseret ved hjælp af passende farlige bioprøveprocedurer. Laboratoriet modtager en forseglet formular, der angiver, om prøverne skal analyseres eller kasseres.

PET-scanning og fallypride-administration: Scanning vil blive udført med en GE Discovery STE PET/CT-scanner. 5 mCi af [18F]fallypride (specifik aktivitet > 3.000 Ci/mmol) vil blive injiceret, og forsøgspersoner vil blive scannet i 3,5 timer (med to 15 minutters pauser) for at tillade estimater af både striatalt og ekstrastriatalt bindingspotentiale. Prikker placeres på forsøgspersonens pande og kinder for periodisk visuel kontrol af justering under hele scanningsperioden og til genplacering efter pauser. Tre CT-scanninger vil også blive indsamlet under hver session til dæmpningskorrektion. Blodtrykket vil blive taget under hver pause, og humørvurderinger vil blive taget under hver pause. I den anden pause vil deltagerne få et fedtrigt måltid for at hjælpe med at forbedre elimineringen af ​​radioisotopen. Deltagerne vil også få væske at drikke og bedt om at tømme deres blære.

Ved afslutningen af ​​hver PET-scanning på lægemiddel- og placebodagen vil vitale tegn-blodtryk, puls, temperatur og respirationer - blive målt, en kort motorneurologisk undersøgelse udført, og yderligere 3,5 ml blod udtaget til en CBC og en omfattende metabolisk panel (CMP). Hvis neurologiske undersøgelser og vitale tegn er normale, vil deltagerne blive frigivet fra undersøgelsen. I det usandsynlige tilfælde, at de ikke er normale, vil deltageren blive bedt om at blive under lægelig opsyn i VUMC (i et af stuerne i PET-centret), indtil disse tiltag er normaliseret. På tidspunktet for frigivelsen vil deltagerne blive givet instruktioner om at drikke væske og tømme deres blære mindst én gang hver anden time i op til 6 timer efter tidspunktet for starten af ​​PET-sessionen.

4) FE-PE2I PET-session: Deltagerne gennemfører en [18F]FE-PE2I PET-session, der varer cirka 2 timer. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i ikke at spise eller drikke kaffe inden for 2 timer efter den planlagte aftale. Efter bestemmelse af blodtryk, respirationer, puls, temperatur vil der blive lagt en intravenøs linje i underarmen, og en 3,5 ml blodprøve for CBC og CMP vil blive udtaget.

5 mCi af [18F]FE-PE2I (specifik aktivitet > NLT 457Ci/mmol) vil blive injiceret, og forsøgspersoner vil blive scannet i 1 time. Prikker placeres på emnets pande og kinder for periodisk visuel kontrol af justering gennem hele scanningsperioden. En CT-scanning vil også blive indsamlet til dæmpningskorrektion.

Ved afslutningen af ​​PET-scanningen vil vitale tegn-blodtryk, puls, temperatur og respirationer blive målt, og der vil blive udtaget yderligere 3,5 ml blod til en CBC CMP. Deltagerne vil få en fedtrig snack eller et måltid for at hjælpe med at forbedre elimineringen af ​​radioisotopen. De vil også få væske at drikke og bedt om at tømme deres blære. Deltagerne vil få en neurologisk undersøgelse, og hvis både neurologisk undersøgelse og vitale tegn er normale, vil deltagerne blive frigivet fra undersøgelsen. I det usandsynlige tilfælde, at den neurologiske undersøgelse og vitale tegn ikke er normale, vil deltageren blive bedt om at forblive under lægeligt opsyn i VUMC (i et af rummene i PET-centret), indtil disse tiltag er normaliseret. På tidspunktet for frigivelsen vil deltagerne blive givet instruktioner om at drikke væske og tømme deres blære mindst én gang hver anden time i op til 6 timer efter tidspunktet for starten af ​​PET-sessionen.

Specifikke procedurer for kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder: Præmenopausal uden hysterektomi eller lignende procedure, vil skulle have en ekstra blodprøve inden for 48 timer før hver PET-session for at udelukke graviditet (blodudtagninger vil typisk blive planlagt inden for 36 timer før planlagt tidspunkt for administration af radioisotop). Kvinder, der er præmenopausale, vil kun blive undersøgt inden for de første 10 dage af deres menstruationscyklus.