Исследование принятия решений у молодых людей и взрослых среднего возраста: Часть II (DND)

Исследование включает 4 сеанса: 1) Информированное согласие; 2) Оральный d-амфетамин с ПЭТ с фаллипридом; 3) Плацебо с Фаллипридом ПЭТ; и 4) PE2I ПЭТ. Пероральные условия амфетамина/плацебо используют двойной слепой уравновешенный дизайн. 3 сеанса ПЭТ будут проводиться в течение 6-недельного окна и, по возможности, в течение 2-недельного периода.

1) Информированное согласие: информированное согласие будет получено доктором Зальдом или утвержденным персоналом исследования после рассмотрения критериев включения и исключения. Участники проверяются на предмет включения/исключения в рамках отдельного протокола IRB (протокол Vanderbilt IRB № 141812). После того, как процессы получения согласия будут завершены, участники также пройдут тесты на бдительность и внимание (TOVA: http://www.tovatest.com/), который оценивает способности внимания и двигательную импульсивность.

2 и 3) Сеансы ПЭТ с D-амфетамином/плацебо, фаллипридом

Участники проходят два сеанса ПЭТ с [18F]фаллипридом, каждый продолжительностью около 7 часов. Все сеансы сканирования начнутся во второй половине дня. Субъектам будет рекомендовано умеренно пообедать, выпив не более одной чашки кофе или чая, прежде чем прийти в центр ПЭТ. Если ожидается, что сканирование начнется только после 17:00, можно также перекусить. После определения артериального давления, частоты дыхания, пульса, температуры в предплечье будет помещена внутривенная линия, испытуемому будет проведена оценка своего настроения (используя и PANAS, и график интервью с амфетамином, введенный на портативном компьютере), и участники будут пройти краткий неврологический осмотр, проводимый одним из врачей-исследователей. Будет получен первоначальный образец крови для генотипирования или определения уровня эстрадиола (только у женщин).

Затем субъект получит пероральную дозу 0,43 мг/кг d-амфетамина или плацебо. Исследовательская аптека приготовит капсулы по 10 мг и 2,5 мг с округлением дозы до ближайших 2,5 мг (например, для человека весом 80 кг будет округлена доза 35 мг). Фармацевт поместит дозу препарата и плацебо в идентичные контейнеры, на которых будет указан идентификатор субъекта и номер дня сканирования. Запечатанный конверт с указанием того, является ли доза d-амфетамином или плацебо, будет включен на случай, если возникнет необходимость нарушить ослепление. Врач-исследователь может быстро получить доступ к этой информации, если появится неблагоприятное воздействие препарата. В противном случае врач-исследователь и экспериментаторы, контактировавшие с участником, останутся слепыми до тех пор, пока участник не завершит свое второе сканирование ПЭТ. Если у участника возникнет нежелательное явление, требующее приема каких-либо лекарств или другого вмешательства, слепые будут раскрыты для участника.

Субъектам будут измерять кровяное давление и пульс каждые 30 минут в течение первых 2,5 часов, до начала ПЭТ-сканирования (примерно через 175 минут после введения) и каждые 60-70 минут после этого, пока кровь субъекта не будет в нормотензивном диапазоне. В случае, если артериальное давление участника превышает систолическое значение 180 мм рт. ст., артериальное давление будет измеряться каждые 15 минут до тех пор, пока не появятся признаки снижения (снижение как минимум на 5 мм рт. ст.). В том маловероятном случае, если артериальное давление субъекта поднимется выше 200 мм рт.ст. систолического АД. в течение более 30 минут пациенту может быть назначен внутривенный нитропруссид по усмотрению врача-исследователя (конкретные подробности см. в разделе риска ниже). Отметим, что за многолетний опыт работы с пероральным амфетамином нам ни разу не потребовалось такое вмешательство.

Через 0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 3 часа после введения dAMPH/плацебо и после первых двух ПЭТ-сканирований, примерно через 4 и 5 часов, испытуемые завершат оценку настроения (с выбранными пунктами из Расписания интервью с амфетамином и PANAS) и DEQ (в котором их просят оценить, чувствуют ли они наркотик, ощущают ли он кайф, нравится ли наркотик или хотят ли они еще наркотика). Субъекты будут составлять свои рейтинги на переносном компьютере.

Когнитивные тесты. Для дальнейшей оценки когнитивной специфичности воздействия dAMPH на когнитивные функции участники выполнят ряд когнитивных тестов в группе плацебо и препарата. После 60-минутного измерения кровяного давления, оценки настроения и взятия крови участники приступят к выполнению задач по когнитивной оценке. Тестирование будет включать измерение скорости обработки [WAIS-III Digit Symbol Coding and Symbol Search [115]], измерение скорости словесных ассоциаций [Контролируемый тест устных словесных ассоциаций [116]] и измерение скорости моторики [пальцевых ассоциаций]. постукивание [151]] и измерение рабочей памяти (задача 2-назад). Все задания включены на основании литературных данных, указывающих на то, что эти функции модулируются DA (например, [124, 125]), при этом задания начинаются сразу после амфетамина. Точный порядок этих задач будет варьироваться: краткие задачи будут выполняться в течение 60-75 дней после введения, а другие задачи будут выполняться после 90-минутных оценок артериального давления и настроения.

Принятие решений и поощрение учебных задач. 15-минутный поведенческий вариант задания EEfRT (который требует от участников принятия решений о затратах усилий для получения вознаграждения) будет выполняться через 75 минут после приема препарата. Примерно в половине испытаний испытание прекращается сразу после фазы принятия решения, пропуская как фазу затрат усилий, так и фазу обратной связи. Такой подход позволяет нам проводить значительно больше испытаний для принятия решений в течение 15-минутного окна.

Участники также пройдут двухэтапную парадигму обучения с вознаграждением, которая следует процедурам Доу и др. (2011). В каждом испытании участники делают первоначальный выбор между двумя вариантами, помеченными тибетскими иероглифами, которые вероятностно ведут к одному из двух «состояний» второго этапа, представленных разными цветами (см. рис. 2). Каждый выбор первого этапа связан с одним из состояний второго этапа и ведет к нему в 70% случаев. В свою очередь, каждое из состояний второй стадии требовало еще одного выбора между другой парой вариантов, помеченных тибетскими иероглифами. Каждый вариант второго этапа был связан с различной вероятностью получения денежного вознаграждения (по сравнению с нулевым) при выборе. Чтобы побудить участников продолжать обучение на протяжении всей задачи, шансы на выигрыш, связанные с четырьмя вариантами второго этапа, медленно и независимо изменяются на протяжении всей задачи в соответствии с гауссовскими случайными блужданиями. В каждом этапе у участников есть 2 секунды на выбор. Интервалы между стимулами и между испытаниями составляют 500 мс и 300 мс соответственно, а денежное вознаграждение предоставляется за 500 мс. Выполнение задания займет около 20 минут.

Спонтанное моргание: во время некоторых частей процедуры исследования участников могут попросить надеть очки для отслеживания глаз, способные регистрировать спонтанное моргание. Если участники не могут комфортно носить очки (в основном из-за взаимодействия с очками, отпускаемыми по рецепту), их не попросят надеть очки.

Заборы крови после введения: берут 4 забора крови (каждый по 3 мл) для измерения уровня амфетамина в плазме. Их собирают через 30, 60, 90 и 175 минут после приема амфетамина. Чтобы избежать изменения графика забора крови, заборы крови будут дополнительно проводиться в день плацебо и отбраковываться с использованием соответствующих процедур с опасными биологическими образцами. Лаборатория получит запечатанную форму, в которой будет указано, следует ли анализировать или выбрасывать образцы.

ПЭТ-сканирование и введение фаллиприда: сканирование будет выполняться с помощью сканера GE Discovery STE PET/CT. Будет введено 5 мКи [18F]фаллиприда (удельная активность > 3000 Ки/ммоль), и субъекты будут сканироваться в течение 3,5 часов (с двумя 15-минутными перерывами), чтобы можно было оценить потенциал связывания как полосатого, так и экстрастриарного. На лоб и щеки субъекта наносятся точки для периодической визуальной проверки выравнивания в течение всего периода сканирования и для изменения положения после перерывов. Во время каждого сеанса также будут собираться три компьютерных томограммы для коррекции затухания. Артериальное давление будет измеряться во время каждого перерыва, и во время каждого перерыва будет проводиться оценка настроения. Во время второго перерыва участникам дадут пищу с высоким содержанием жира, чтобы улучшить выведение радиоизотопа. Участникам также дадут выпить жидкости и попросят опорожнить мочевой пузырь.

По завершении каждого ПЭТ-сканирования в день приема препарата и плацебо будут измеряться жизненно важные показатели — артериальное давление, пульс, температура и дыхание, проводиться краткое двигательное неврологическое обследование и дополнительно браться 3,5 мл крови для общего анализа крови и всестороннего метаболическая панель (CMP). Если неврологический осмотр и жизненные показатели в норме, участники будут исключены из исследования. В маловероятном случае, если они не в норме, участнику будет предложено оставаться под медицинским наблюдением в ВУМЦ (в одной из комнат ПЭТ-центра) до тех пор, пока эти показатели не нормализуются. Во время выпуска участникам будут даны инструкции пить жидкости и опорожнять мочевой пузырь не реже одного раза в два часа в течение 6 часов после начала сеанса ПЭТ.

4) Сеанс ПЭТ FE-PE2I: участники проходят один сеанс ПЭТ [18F]FE-PE2I продолжительностью около 2 часов. Субъектов проинструктируют не есть и не пить кофе в течение 2 часов до назначенного времени. После определения артериального давления, частоты дыхания, пульса, температуры в предплечье будет помещена внутривенная катетер и будет взят образец крови объемом 3,5 мл для общего анализа крови и CMP.

Будет введено 5 мКи [18F]FE-PE2I (удельная активность > NLT 457 Ки/ммоль), и субъекты будут сканироваться в течение 1 часа. Точки помещаются на лоб и щеки субъекта для периодической визуальной проверки выравнивания в течение всего периода сканирования. Один снимок КТ также будет получен для коррекции затухания.

По завершении ПЭТ-сканирования будут измеряться жизненно важные показатели — артериальное давление, пульс, температура и дыхание, а также будут взяты дополнительные 3,5 мл крови для CBC CMP. Участникам будет предложена закуска или еда с высоким содержанием жира, чтобы улучшить выведение радиоизотопа. Им также дадут жидкости для питья и попросят опорожнить мочевой пузырь. Участникам будет проведено неврологическое обследование, и, если и неврологическое обследование, и жизненные показатели в норме, участники будут исключены из исследования. В том маловероятном случае, если неврологический осмотр и показатели жизнедеятельности не в норме, участнику будет предложено оставаться под медицинским наблюдением в ВУМЦ (в одной из комнат ПЭТ-центра) до тех пор, пока эти показатели не нормализуются. Во время выпуска участникам будут даны инструкции пить жидкости и опорожнять мочевой пузырь не реже одного раза в два часа в течение 6 часов после начала сеанса ПЭТ.

Специальные процедуры для женщин детородного возраста: в пременопаузе без гистерэктомии или аналогичной процедуры потребуется дополнительный забор крови в течение 48 часов до каждого сеанса ПЭТ, чтобы исключить беременность (заборы крови обычно назначаются в течение 36 часов до ПЭТ). планируемое время введения радиоизотопов). Женщины в пременопаузе будут изучаться только в течение первых 10 дней их менструального цикла.