Beslutningsstudie hos unge og middelaldrende voksne: Del II (DND)

Studiet omfatter 4 økter: 1) Informert samtykke; 2) Oral d-amfetamin med Fallypride PET; 3) Placebo med Fallypride PET; og 4) PE2I PET. De orale amfetamin-/placeboforholdene bruker en dobbeltblind motvektsdesign. De 3 PET-øktene vil bli gjennomført innen et 6 ukers vindu, og når det er mulig innen en 2 ukers tidsperiode.

1) Informert samtykke økt: Informert samtykke vil bli innhentet av Dr. Zald eller godkjent studiepersonell etter at inklusjons- og eksklusjonskriterier er gjennomgått. Deltakerne screenes for inkludering/ekskludering som en del av en egen IRB-protokoll (Vanderbilt IRB-protokoll #141812). Etter at samtykkeprosessene er fullført, vil deltakerne også fullføre testene av årvåkenhet og oppmerksomhet (TOVA: http://www.tovatest.com/), som vurderer oppmerksomhetsevner og motorisk impulsivitet.

2 & 3) D-amfetamin/Placebo Fallypride PET-økter

Deltakerne gjennomfører to [18F]fallypride PET-økter, som hver varer omtrent 7 timer. Skanningsøktene starter alle på ettermiddagen. Forsøkspersonene vil bli bedt om å spise en moderat lunsj med ikke mer enn en enkelt kopp kaffe eller te før de kommer til PET-senteret. Hvis skanningen ikke forventes å starte før etter kl. 17.00, kan det også spises en lett matbit. Etter bestemmelse av blodtrykk, respirasjoner, puls, temperatur, vil en intravenøs linje bli plassert i underarmen, forsøkspersonen vil fullføre vurderinger av humøret sitt (ved å bruke PANAS og Amfetaminintervjuplanen administrert på en bærbar datamaskin), og deltakerne vil ha en kort nevrologisk undersøkelse utført av en av studielegene. En første blodprøve for genotyping eller østradiolnivåer (kun kvinner) vil bli tatt.

Pasienten vil da få en oral dose på 0,43 mg/kg d-amfetamin eller placebo. Forsøksapoteket vil tilberede kapsler med 10 mg og 2,5 mg med dosering avrundet til nærmeste 2,5 mg (for eksempel vil et individ som veier 80 kg bli rundet opp til en dose på 35 mg). Legemiddeldosen og placebo vil bli plassert av farmasøyten i identiske beholdere, merket med forsøkspersonens ID og skannedagnummer. En forseglet konvolutt som indikerer om dosen er d-amfetamin eller placebo vil bli inkludert i tilfelle det er behov for å bryte blindingen. Studielegen kan raskt få tilgang til denne informasjonen hvis det ser ut til en uønsket medikamenteffekt. Ellers vil studielegen og eksperimentatorene som har kontakt med deltakeren forbli blinde til deltakeren har fullført sin andre PET-skanning. Hvis en deltaker har en uønsket hendelse som nødvendiggjør medisinering, eller annen intervensjon, vil blinden bli ødelagt til deltakeren.

Forsøkspersonene vil ha blodtrykks- og pulsbestemmelser hvert 30. minutt de første 2,5 timene, før starten av PET-skanning (rundt 175 minutter etter administrering) og deretter hvert 60.-70. minutt til pasientens blod er i det normotensive området. I tilfelle at deltakerens blodtrykk overstiger 180 mm Hg systolisk, vil blodtrykket bli målt hvert 15. minutt til det viser tegn på reduksjon (minst 5 mm Hg nedgang). I det usannsynlige tilfellet at et forsøkspersons blodtrykk skulle stige til mer enn 200 mm Hg systolisk B.P. i over 30 minutter kan pasienten behandles med intravenøs nitroprussid etter vurdering av studielegen (se risikoseksjonen nedenfor for spesifikke detaljer). Vi bemerker at i vår flerårige erfaring med oral amfetamin, har vi aldri krevd en slik intervensjon.

Etter 0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 3 timer etter administrering av dAMPH/placebo og etter de to første PET-skanningene vil forsøkspersonene på ca. 4 og 5 timer fullføre stemningsvurderinger (med utvalgte elementer fra Amfetaminintervjuplanen og PANAS) og DEQ (som ber dem vurdere om de føler stoffet, føler seg høye, liker stoffet eller vil ha mer av stoffet). Forsøkspersoner vil gjøre sine vurderinger på en bærbar datamaskin.

Kognitive vurderinger: For ytterligere å vurdere den kognitive spesifisiteten til dAMPH-effekter på kognisjon, vil deltakerne fullføre et batteri av kognitive tiltak under placebo og medikament. Etter 60 minutter etter administrasjon av blodtrykk, humørvurderinger og blodprøvetaking, vil deltakerne begynne å utføre de kognitive vurderingsoppgavene. Testing vil inkludere mål på prosesseringshastighet [WAIS-III Digit Symbol Coding and Symbol Search [115]], et mål på hastigheten til verbale assosiasjoner [Controlled Oral Word Association Test [116]], og et mål på motorhastighet [finger tapping [151]] og et mål på arbeidsminne (2-back-oppgave). Alle oppgaver er inkludert basert på litteratur som indikerer at disse funksjonene er modulert av DA (f.eks. [124,125]), med oppgavene som starter umiddelbart etter amfetaminen. Den nøyaktige rekkefølgen på disse oppgavene vil variere, med korte oppgaver som skjer i perioden 60-75 etter administrering, og de andre oppgavene som skjer etter 90 minutters blodtrykk og humørvurderinger.

Beslutningstaking og belønning av læringsoppgaver. En 15-minutters atferdsvariant av EEfRT-oppgaven (som krever at deltakerne tar beslutninger om å bruke innsats for belønning) vil bli utført med start 75 minutter etter administrering av legemiddel. I omtrent halvparten av forsøkene vil forsøket avsluttes umiddelbart etter beslutningsfasen, og hoppe over både innsats- og tilbakemeldingsfasen. Denne tilnærmingen lar oss fullføre betydelig flere beslutningsforsøk i løpet av 15 minutters vinduet.

Deltakerne vil også fullføre et to-trinns belønningslæringsparadigme som følger prosedyrene til Daw et al. (2011). På hver prøve gjør deltakerne et første valg mellom to alternativer merket med tibetanske karakterer som fører til en av to "stater" i andre trinn, representert med forskjellige farger (se figur 2). Hvert første trinns valg er assosiert med en av de andre trinnene, og leder dit 70 % av tiden. På sin side krevde hver av delstatene i andre trinn et annet valg mellom et annet par alternativer merket av tibetanske karakterer. Hvert alternativ i andre trinn var assosiert med en annen sannsynlighet for å levere en pengebelønning (mot ingenting) når det ble valgt. For å oppmuntre deltakerne til å fortsette å lære gjennom hele oppgaven, endres sjansene for utbetaling knyttet til de fire andre trinnene sakte og uavhengig gjennom hele oppgaven, ifølge Gaussian random walks. På hvert trinn har deltakerne to til å velge. Inter-stimuli og inter-trial intervaller er henholdsvis 500ms og 300ms, og pengebelønning presenteres for 500ms. Oppgaven vil ta omtrent 20 minutter å fullføre.

Spontane øyeblink: Under deler av studieprosedyren kan deltakerne bli bedt om å bruke øyesporingsbriller som er i stand til å registrere spontane øyeblink. Hvis deltakerne ikke kan bruke vernebrillene komfortabelt (primært på grunn av interaksjoner med reseptbelagte briller), vil de ikke bli bedt om å bruke vernebrillene.

Etter administrering tas blodprøver: 4 blodprøvetakinger (3 ml hver) tas for å måle amfetaminnivåer i plasma. Disse samles inn 30, 60, 90 og 175 minutter etter amfetamin. For å unngå en annen blodprøveplan, vil det i tillegg bli tatt blodprøver på placebodagen og vil bli kassert ved bruk av passende prosedyrer for farlige bioprøver. Laboratoriet vil motta et forseglet skjema som indikerer om prøvene skal analyseres eller kastes.

PET-skanning og fallypride-administrasjon: Skanning vil bli utført med en GE Discovery STE PET/CT-skanner. 5 mCi av [18F]fallypride (spesifikk aktivitet > 3000 Ci/mmol) vil bli injisert, og forsøkspersoner vil bli skannet i 3,5 timer (med to 15 minutters pauser) for å tillate estimater av både striatalt og ekstrastriatalt bindingspotensial. Prikker plasseres på motivets panne og kinn for periodiske visuelle kontroller av justering gjennom skanningsperioden, og for reposisjonering etter pauser. Tre CT-skanninger vil også bli samlet inn under hver økt for dempingskorreksjon. Blodtrykket vil bli tatt under hver pause og humørvurderinger vil bli tatt i hver pause. I den andre pausen vil deltakerne få et fettrikt måltid for å bidra til å forbedre eliminering av radioisotopen. Deltakerne vil også få væske å drikke og bedt om å tømme blæren.

Ved avslutningen av hver PET-skanning på medikament- og placebodagen, vil vitale tegn - blodtrykk, puls, temperatur og respirasjon - bli målt, en kort motornevrologisk undersøkelse utført, og ytterligere 3,5 ml blod tatt for en CBC og en omfattende metabolsk panel (CMP). Hvis nevrologisk undersøkelse og vitale tegn er normale, vil deltakerne bli løslatt fra studien. I det usannsynlige tilfelle at de ikke er normale, vil deltakeren bli bedt om å oppholde seg under medisinsk tilsyn i VUMC (i et av rommene i PET-senteret) inntil disse tiltakene har normalisert seg. På tidspunktet for utgivelsen vil deltakerne få instruksjoner om å drikke væske og tømme blæren minst en gang annenhver time i opptil 6 timer etter tidspunktet for starten av PET-økten.

4) FE-PE2I PET-økt: Deltakerne fullfører én [18F]FE-PE2I PET-økt som varer i omtrent 2 timer. Deltakerne vil bli bedt om å ikke spise eller drikke kaffe innen 2 timer etter avtalt avtale. Etter blodtrykksbestemmelse, respirasjon, puls, temperatur, legges en intravenøs linje i underarmen, og det tas en 3,5 ml blodprøve for CBC og CMP.

5 mCi av [18F]FE-PE2I (spesifikk aktivitet > NLT 457Ci/mmol) vil bli injisert, og forsøkspersonene vil bli skannet i 1 time. Prikker plasseres på motivets panne og kinn for periodiske visuelle kontroller av justering gjennom skanningsperioden. En CT-skanning vil også bli samlet inn for dempingskorreksjon.

Ved avslutningen av PET-skanningen vil vitale tegn-blodtrykk, puls, temperatur og respirasjon bli målt, og ytterligere 3,5 ml blod vil bli tappet for en CBC CMP. Deltakerne vil få en fettrik snack eller et måltid for å bidra til å forbedre eliminering av radioisotopen. De vil også få væske å drikke og bedt om å tømme blæren. Deltakerne vil få en nevrologisk undersøkelse, og dersom både nevrologisk undersøkelse og vitale tegn er normale, vil deltakerne bli løslatt fra studien. I det usannsynlige tilfelle at den nevrologiske undersøkelsen og vitale tegn ikke er normale, vil deltakeren bli bedt om å oppholde seg under medisinsk tilsyn i VUMC (i et av rommene i PET-senteret) inntil disse tiltakene har normalisert seg. På tidspunktet for utgivelsen vil deltakerne få instruksjoner om å drikke væske og tømme blæren minst en gang annenhver time i opptil 6 timer etter tidspunktet for starten av PET-økten.

Spesifikke prosedyrer for kvinnelige personer i fertil alder: Premenopausal uten hysterektomi eller lignende prosedyre, må ta en ekstra blodprøve innen 48 timer før hver PET-økt for å utelukke graviditet (bloduttak vil vanligvis planlegges innen 36 timer før planlagt tidspunkt for administrasjon av radioisotop). Kvinner som er premenopausale vil kun bli studert i løpet av de første 10 dagene av menstruasjonssyklusen.