Estudio de toma de decisiones en adultos jóvenes y de mediana edad: Parte II (DND)

El estudio consta de 4 sesiones: 1) Consentimiento informado; 2) D-anfetamina oral con Fallypride PET; 3) Placebo con Fallypride PET; y 4) PET PE2I. Las condiciones de anfetamina oral/placebo utilizan un diseño contrabalanceado doble ciego. Las 3 sesiones de PET se llevarán a cabo dentro de un período de 6 semanas y, siempre que sea posible, dentro de un período de 2 semanas.

1) Sesión de consentimiento informado: el Dr. Zald o el personal aprobado del estudio obtendrán el consentimiento informado después de que se hayan revisado los criterios de inclusión y exclusión. Los participantes son evaluados para inclusión/exclusión como parte de un protocolo IRB separado (protocolo Vanderbilt IRB #141812). Una vez completados los procesos de consentimiento, los participantes también completarán las Pruebas de Vigilancia y Atención (TOVA: http://www.tovatest.com/), que evalúa la capacidad de atención y la impulsividad motora.

2 y 3) Sesiones de PET con D-anfetamina/placebo Fallypride

Los participantes completan dos sesiones PET [18F]fallypride, cada una con una duración aproximada de 7 horas. Las sesiones de escaneo comenzarán por la tarde. Se indicará a los sujetos que tengan un almuerzo moderado con no más de una taza de café o té antes de llegar al centro PET. Si no se espera que la exploración comience hasta después de las 5:00 p. m., también se puede comer un refrigerio ligero. Después de la determinación de la presión arterial, la respiración, el pulso, la temperatura, se colocará una vía intravenosa en el antebrazo, el sujeto completará las calificaciones de su estado de ánimo (usando PANAS y el Programa de entrevistas con anfetaminas administrado en una computadora portátil), y los participantes someterse a un breve examen neurológico realizado por uno de los médicos del estudio. Se obtendrá una muestra de sangre inicial para determinar el genotipo o los niveles de estradiol (solo mujeres).

El sujeto recibirá entonces una dosis oral de 0,43 mg/kg de d-anfetamina o placebo. La farmacia en investigación preparará cápsulas con 10 mg y 2,5 mg con dosis redondeadas a los 2,5 mg más cercanos (por ejemplo, una persona que pesa 80 kg se redondearía a una dosis de 35 mg). La dosis del fármaco y el placebo, serán colocados por el farmacéutico en envases idénticos, rotulados con el DNI del sujeto y el número del día de exploración. Se incluirá un sobre cerrado que indique si la dosis es d-anfetamina o placebo en caso de que sea necesario romper el enmascaramiento. El médico del estudio puede acceder rápidamente a esta información si aparece un efecto adverso del fármaco. De lo contrario, el médico del estudio y los experimentadores que tengan contacto con el participante permanecerán ciegos hasta que el participante haya completado su segunda exploración PET. Si un participante tiene un evento adverso que requiere algún medicamento u otra intervención, se romperá el ciego para el participante.

Los sujetos tendrán determinaciones de presión arterial y pulso cada 30 minutos durante las primeras 2,5 horas, antes del inicio de la exploración PET (alrededor de 175 minutos después de la administración) y cada 60-70 minutos a partir de entonces hasta que la sangre del sujeto esté en el rango normotenso. En caso de que la presión arterial del participante supere los 180 mm Hg sistólicos, se medirá la presión arterial cada 15 minutos hasta que muestre evidencia de reducción (al menos una disminución de 5 mm Hg). En el improbable caso de que la presión arterial de un sujeto se eleve a más de 200 mm Hg de presión arterial sistólica. durante más de 30 minutos, el paciente puede recibir tratamiento con nitroprusiato intravenoso a discreción del médico del estudio (consulte la sección de riesgos a continuación para obtener detalles específicos). Notamos que en nuestra experiencia de varios años trabajando con anfetamina oral, nunca hemos requerido tal intervención.

Después de 0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 3 horas después de la administración de dAMPH/placebo y después de las dos primeras tomografías PET, aproximadamente 4 y 5 horas después, los sujetos completarán las calificaciones del estado de ánimo (con elementos seleccionados del Programa de entrevistas de anfetaminas y PANAS) y el DEQ (que les pide que califiquen si sienten la droga, se sienten drogados, les gusta la droga o quieren más de la droga). Los sujetos harán sus calificaciones en una computadora portátil.

Evaluaciones cognitivas: para evaluar aún más la especificidad cognitiva de los efectos de dAMPH en la cognición, los participantes completarán una batería de medidas cognitivas bajo placebo y fármaco. Después de los 60 minutos posteriores a la administración de la presión arterial, las calificaciones del estado de ánimo y la extracción de sangre, los participantes comenzarán a realizar las tareas de evaluación cognitiva. Las pruebas incluirán medidas de velocidad de procesamiento [WAIS-III Digit Symbol Coding and Symbol Search [115]], una medida de la velocidad de las asociaciones verbales [Controlled Oral Word Association Test [116]] y una medida de la velocidad del motor [dedo tocando [151]] y una medida de la memoria de trabajo (tarea de 2 espaldas). Todas las tareas se incluyen en base a la literatura que indica que estas funciones están moduladas por DA (por ejemplo, [124,125]), y las tareas comienzan inmediatamente después de la anfetamina. El orden preciso de estas tareas variará, con tareas breves que ocurren durante el período posterior a la administración de 60-75, y las otras tareas que ocurren después de las calificaciones de la presión arterial y el estado de ánimo de 90 minutos.

Toma de decisiones y tareas de aprendizaje de recompensas. Se realizará una variante conductual de 15 minutos de la tarea EEfRT (que requiere que los participantes tomen decisiones sobre el gasto de esfuerzo para obtener recompensas) comenzando 75 minutos después de la administración del fármaco. En aproximadamente la mitad de las pruebas, la prueba terminará inmediatamente después de la fase de decisión, omitiendo tanto la fase de gasto de esfuerzo como la de retroalimentación. Este enfoque nos permite completar significativamente más pruebas de decisión durante la ventana de 15 minutos.

Los participantes también completarán un paradigma de aprendizaje de recompensa en dos etapas que sigue los procedimientos de Daw et al. (2011). En cada prueba, los participantes hacen una elección inicial entre dos opciones etiquetadas con caracteres tibetanos que conducen probabilísticamente a cualquiera de los dos "estados" de la segunda etapa, representados por diferentes colores (ver Figura 2). Cada elección de la primera etapa está asociada con uno de los estados de la segunda etapa y conduce allí el 70% del tiempo. A su vez, cada uno de los estados de la segunda etapa exigió otra elección entre otro par de opciones etiquetadas con caracteres tibetanos. Cada opción de la segunda etapa se asoció con una probabilidad diferente de entregar una recompensa monetaria (frente a nada) cuando se eligió. Para alentar a los participantes a continuar aprendiendo a lo largo de la tarea, las posibilidades de pago asociadas con las cuatro opciones de la segunda etapa se cambian de forma lenta e independiente a lo largo de la tarea, de acuerdo con los paseos aleatorios gaussianos. En cada etapa, los participantes tienen 2 para elegir. Los intervalos entre estímulos y entre pruebas son de 500 ms y 300 ms, respectivamente, y se presenta una recompensa monetaria por 500 ms. La tarea tardará aproximadamente 20 minutos en completarse.

Parpadeos espontáneos de los ojos: durante partes del procedimiento del estudio, se les puede pedir a los participantes que usen gafas de seguimiento ocular capaces de registrar los parpadeos espontáneos de los ojos. Si los participantes no pueden usar las gafas cómodamente (principalmente debido a la interacción con los anteojos recetados), no se les pedirá que las usen.

Extracción de sangre posterior a la administración: se toman 4 extracciones de sangre (3 ml cada una) para medir los niveles de anfetamina en plasma. Estos se recolectan a los 30, 60, 90 y 175 minutos después de la anfetamina. Para evitar un cronograma de extracción de sangre diferente, las extracciones de sangre se realizarán adicionalmente el día del placebo y se descartarán utilizando los procedimientos apropiados para muestras biológicas peligrosas. El laboratorio recibirá un formulario sellado que indica si analizar o desechar las muestras.

Escaneo PET y administración de falypride: El escaneo se realizará con un escáner GE Discovery STE PET/CT. Se inyectarán 5 mCi de [18F]fallypride (actividad específica > 3000 Ci/mmol) y los sujetos serán escaneados durante 3,5 horas (con dos descansos de 15 minutos) para permitir estimaciones del potencial de unión tanto estriatal como extraestriatal. Se colocan puntos en la frente y las mejillas del sujeto para verificaciones visuales periódicas de la alineación a lo largo del período de escaneo y para reposicionarlos después de los descansos. También se recopilarán tres tomografías computarizadas durante cada sesión para la corrección de la atenuación. Se tomará la presión arterial durante cada descanso y se tomarán calificaciones del estado de ánimo durante cada descanso. Durante el segundo descanso, los participantes recibirán una comida rica en grasas para ayudar a mejorar la eliminación del radioisótopo. A los participantes también se les darán líquidos para beber y se les pedirá que vacíen la vejiga.

Al final de cada PET en el día del fármaco y del placebo, se medirán los signos vitales (presión arterial, pulso, temperatura y respiración), se realizará un breve examen neurológico motor y se extraerán 3,5 ml adicionales de sangre para un CBC y un examen completo. panel metabólico (CMP). Si el examen neurológico y los signos vitales son normales, los participantes serán dados de alta del estudio. En el improbable caso de que no sean normales, se solicitará al participante que permanezca bajo supervisión médica en el VUMC (en una de las habitaciones del centro PET) hasta que se normalicen estas medidas. En el momento del alta, se darán instrucciones a los participantes para que beban líquidos y vacíen la vejiga al menos una vez cada dos horas hasta 6 horas después del inicio de la sesión de PET.

4) Sesión PET FE-PE2I: Los participantes completan una sesión PET [18F]FE-PE2I que dura aproximadamente 2 horas. Se indicará a los sujetos que no coman ni beban café dentro de las 2 horas previas a la cita programada. Después de la determinación de la presión arterial, las respiraciones, el pulso y la temperatura, se colocará una vía intravenosa en el antebrazo y se extraerá una muestra de sangre de 3,5 ml para CBC y CMP.

Se inyectarán 5 mCi de [18F]FE-PE2I (actividad específica > NLT 457Ci/mmol) y se escaneará a los sujetos durante 1 hora. Se colocan puntos en la frente y las mejillas del sujeto para realizar comprobaciones visuales periódicas de la alineación a lo largo del período de exploración. También se recopilará una tomografía computarizada para la corrección de la atenuación.

Al finalizar la exploración PET, se medirán los signos vitales: presión arterial, pulso, temperatura y respiración, y se extraerán 3,5 ml de sangre adicionales para un CBC CMP. Los participantes recibirán una merienda o comida alta en grasas para ayudar a mejorar la eliminación del radioisótopo. También se les darán líquidos para beber y se les pedirá que vacíen la vejiga. A los participantes se les realizará un examen neurológico y, si tanto el examen neurológico como los signos vitales son normales, los participantes serán dados de alta del estudio. En el improbable caso de que el examen neurológico y los signos vitales no sean normales, se solicitará al participante que permanezca bajo control médico en el VUMC (en una de las salas del centro PET) hasta que se normalicen estas medidas. En el momento del alta, se darán instrucciones a los participantes para que beban líquidos y vacíen la vejiga al menos una vez cada dos horas hasta 6 horas después del inicio de la sesión de PET.

Procedimientos específicos para mujeres en edad fértil: Mujeres premenopáusicas sin histerectomía o procedimiento similar, necesitarán una extracción de sangre adicional dentro de las 48 horas previas a cada sesión de PET para descartar el embarazo (las extracciones de sangre generalmente se programarán dentro de las 36 horas anteriores a la hora prevista de administración del radioisótopo). Las mujeres premenopáusicas solo serán estudiadas dentro de los primeros 10 días de su ciclo menstrual.