Nuorten ja keski-ikäisten aikuisten päätöksentekotutkimus: Osa II (DND)

Tutkimus sisältää 4 istuntoa: 1) Tietoinen suostumus; 2) Suun kautta otettava d-amfetamiini Fallypride PET:n kanssa; 3) lumelääke Fallypride PET:n kanssa; ja 4) PE2I PET. Suun kautta otettavat amfetamiini/plasebo-olosuhteet käyttävät kaksoissokkoutettua vastapainotettua mallia. Kolme PET-istuntoa suoritetaan 6 viikon sisällä ja mahdollisuuksien mukaan 2 viikon sisällä.

1) Ilmoitettu suostumusistunto: Tohtori Zald tai hyväksytty tutkimushenkilöstö hankkii tietoisen suostumuksen sen jälkeen, kun sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit on tarkistettu. Osallistujat seulotaan sisällyttämisen/poissulkemisen varalta osana erillistä IRB-protokollaa (Vanderbilt IRB-protokolla #141812). Kun suostumusprosessit on saatu päätökseen, osallistujat suorittavat myös valppautta ja tarkkaavaisuutta koskevat testit (TOVA: http://www.tovatest.com/), joka arvioi huomiokykyä ja motorista impulsiivisuutta.

2 ja 3) D-amfetamiini/Placebo Fallypride PET -istunnot

Osallistujat suorittavat kaksi [18F]fallypride PET -istuntoa, joista jokainen kestää noin 7 tuntia. Kaikki skannausistunnot alkavat iltapäivällä. Koehenkilöitä neuvotaan nauttimaan kohtalainen lounas ja enintään yksi kuppi kahvia tai teetä ennen PET-keskukseen tuloa. Jos skannauksen odotetaan alkavan vasta klo 17.00 jälkeen, voidaan myös syödä kevyt välipala. Kun verenpaine, hengitys, pulssi, lämpötila on määritetty, kyynärvarteen asetetaan suonensisäinen letku, koehenkilö arvioi mielialaansa (käyttäen ja PANASia sekä amfetamiinihaastatteluaikataulua kannettavalla tietokoneella) ja osallistujat saada lyhyt neurologinen tutkimus, jonka suorittaa yksi tutkimuslääkäristä. Ensimmäinen verinäyte genotyypitystä tai estradiolitasoja varten (vain naiset) otetaan.

Kohde saa sitten suun kautta 0,43 mg/kg annoksen d-amfetamiinia tai lumelääkettä. Tutkimusapteekissa valmistetaan 10 mg:n ja 2,5 mg:n kapseleita, joiden annostus pyöristetään lähimpään 2,5 mg:aan (esim. 80 kg painava henkilö pyöristetään ylöspäin 35 mg:n annokseen). Apteekki sijoittaa lääkeannoksen ja lumelääkkeen identtisiin astioihin, joihin on merkitty potilaan tunnus ja skannauspäivän numero. Mukana tulee sinetöity kirjekuori, josta käy ilmi, onko annos d-amfetamiinia vai lumelääkettä siltä varalta, että sokeus on katkaistava. Tutkimuslääkäri voi nopeasti päästä käsiksi näihin tietoihin, jos ilmenee haitallista lääkevaikutusta. Muussa tapauksessa tutkimuslääkäri ja kokeen tekijät, jotka ovat yhteydessä osallistujaan, pysyvät sokeina, kunnes osallistuja on suorittanut toisen PET-skannauksensa. Jos osallistujalla on haittatapahtuma, joka vaatii lääkitystä tai muuta toimenpiteitä, sokea rikotaan osallistujalta.

Koehenkilöille tehdään verenpaine- ja pulssimääritykset 30 minuutin välein ensimmäisten 2,5 tunnin ajan ennen PET-skannauksen aloittamista (noin 175 minuuttia annon jälkeen) ja sen jälkeen 60–70 minuutin välein, kunnes potilaan veri on normotensiivisellä alueella. Jos osallistujan systolinen verenpaine ylittää 180 mmHg, verenpaine mitataan 15 minuutin välein, kunnes se osoittaa laskua (vähintään 5 mmHg lasku). Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että potilaan verenpaine nousee yli 200 mmHg systoliseen verenpaineeseen. yli 30 minuutin ajan potilasta voidaan hoitaa suonensisäisellä nitroprussidilla tutkimuksen MD:n harkinnan mukaan (katso tarkemmat tiedot alla olevasta riskikohdasta). Panemme merkille, että emme ole koskaan vaatineet tällaista interventiota usean vuoden kokemuksellamme suun kautta otettavan amfetamiinin kanssa.

0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 3 tunnin kuluttua dAMPH/plasebon annosta ja kahden ensimmäisen PET-skannauksen jälkeen noin 4 ja 5 tunnin kuluttua koehenkilöt suorittavat mielialaarvioinnit (valituilla kohteilla amfetamiinihaastatteluaikataulusta ja PANAS) ja DEQ (joka pyytää heitä arvioimaan, tuntevatko he lääkkeen, tuntevatko he olonsa hyvälle, pitävätkö lääkkeestä vai haluavatko he enemmän lääkettä). Koehenkilöt tekevät arvionsa kannettavalla tietokoneella.

Kognitiiviset arvioinnit: Arvioidakseen edelleen dAMPH-vaikutusten kognitiivista spesifisyyttä kognitioon osallistujat suorittavat joukon kognitiivisia toimenpiteitä lumelääkkeen ja lääkkeen alaisena. 60 minuutin annon jälkeisen verenpaineen, mielialan arvioinnin ja verenoton jälkeen osallistujat alkavat suorittaa kognitiivisia arviointitehtäviä. Testaus sisältää prosessointinopeuden mittaustuloksia [WAIS-III-numerosymbolien koodaus ja symbolien haku [115]], sanallisten assosiaatioiden nopeuden mittaamisen [Controlled Oral Word Association Test [116]] ja moottorin nopeuden [sormi] napauttamalla [151]] ja työmuistin mitta (2-takaisin tehtävä). Kaikki tehtävät on sisällytetty kirjallisuuden perusteella, joka osoittaa, että nämä toiminnot ovat DA:n moduloimia (esim. [124,125]), ja tehtävät alkavat välittömästi amfetamiinin jälkeen. Näiden tehtävien tarkka järjestys vaihtelee: lyhyitä tehtäviä esiintyy 60-75 annon jälkeisenä aikana ja muut tehtävät 90 minuutin verenpaine- ja mielialaluokitusten jälkeen.

Päätöksenteko ja palkitsemistehtävät. EEfRT-tehtävän 15 minuutin käyttäytymisvariantti (joka vaatii osallistujia tekemään päätöksiä ponnistelujen käyttämisestä palkkioiden saamiseksi) suoritetaan 75 minuuttia lääkkeen antamisen jälkeen. Noin puolessa kokeista kokeilu päättyy välittömästi päätösvaiheen jälkeen, jolloin sekä panostus- että palautevaihe ohitetaan. Tämän lähestymistavan avulla voimme suorittaa huomattavasti enemmän päätöskokeita 15 minuutin aikana.

Osallistujat suorittavat myös kaksivaiheisen palkitsemisoppimisen paradigman, joka noudattaa Daw'n et al. (2011). Jokaisessa kokeessa osallistujat tekevät ensimmäisen valinnan kahden tiibetiläisten merkkien merkitsemän vaihtoehdon välillä, jotka johtavat todennäköisesti jompaankumpaan kahdesta toisen vaiheen "tilasta", joita edustavat eri värit (katso kuva 2). Jokainen ensimmäisen vaiheen valinta liittyy johonkin toisen vaiheen tiloista ja johtaa sinne 70 % ajasta. Jokainen toisen vaiheen valtio puolestaan ​​vaati toisen valinnan tiibetiläisten hahmojen merkitsemien vaihtoehtoparien välillä. Jokaiseen toisen vaiheen vaihtoehtoon liittyi erilainen todennäköisyys saada rahallinen palkkio (verrattuna ei mitään), kun se valittiin. Osallistujien kannustamiseksi jatkamaan oppimista koko tehtävän ajan, neljään toisen vaiheen vaihtoehtoon liittyviä voittomahdollisuuksia muutetaan hitaasti ja itsenäisesti koko tehtävän ajan Gaussin satunnaisten kävelyjen mukaan. Jokaisessa vaiheessa osallistujilla on kaksi valintaa. Ärsykkeiden ja kokeiden väliset intervallit ovat 500 ms ja 300 ms, ja rahallinen palkkio annetaan 500 ms:lta. Tehtävän suorittaminen kestää noin 20 minuuttia.

Spontaanit silmänräpäykset: Tutkimusmenettelyn osissa osallistujia voidaan pyytää käyttämään silmienseurantalaseja, jotka pystyvät tallentamaan spontaaneja silmänräpäyksiä. Jos osallistujat eivät voi käyttää suojalaseja mukavasti (ensisijaisesti silmälasien käytön vuoksi), heitä ei pyydetä käyttämään suojalaseja.

Annon jälkeiset verikokeet: Plasman amfetamiinipitoisuudet mitataan 4 verikokeella (kukin 3 ml). Nämä kerätään 30, 60, 90 ja 175 minuuttia amfetamiinin jälkeen. Erilaisen verenottoaikataulun välttämiseksi verinäyte otetaan lisäksi lumepäivänä ja ne hylätään asianmukaisin vaarallisin bionäytemenetelmin. Laboratorio saa sinetöidyn lomakkeen, jossa ilmoitetaan, analysoidaanko vai hävitetäänkö näytteet.

PET-skannaus ja fallypride-hallinta: Skannaus suoritetaan GE Discovery STE PET/CT -skannerin avulla. 5 mCi [18F]fallypridea (spesifinen aktiivisuus > 3 000 Ci/mmol) injektoidaan, ja koehenkilöitä skannataan 3,5 tunnin ajan (kahdella 15 minuutin tauolla), jotta voidaan arvioida sekä aivojuovio- että ekstrastriataalinen sitoutumispotentiaali. Kohteen otsalle ja poskille sijoitetaan pisteitä, jotta kohdistus tarkastetaan säännöllisesti visuaalisesti koko skannausjakson ajan ja asentoa voidaan muuttaa taukojen jälkeen. Jokaisen istunnon aikana kerätään myös kolme CT-kuvaa vaimennuksen korjaamista varten. Jokaisen tauon aikana mitataan verenpaine ja jokaisen tauon aikana mielialaarvioita. Toisella tauolla osallistujille tarjotaan runsasrasvainen ateria, joka auttaa parantamaan radioisotoopin eliminaatiota. Osallistujille annetaan myös nesteitä juotavaksi ja heitä pyydetään tyhjentämään virtsarakkonsa.

Jokaisen lääke- ja lumelääkepäivän PET-skannauksen päätteeksi mitataan elintoiminnot - verenpaine, pulssi, lämpötila ja hengitys, tehdään lyhyt motorinen neurologinen tutkimus ja otetaan lisäksi 3,5 ml verta CBC:tä varten ja kattava metabolinen paneeli (CMP). Jos neurologinen tutkimus ja elintoiminnot ovat normaaleja, osallistujat vapautetaan tutkimuksesta. Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että ne eivät ole normaaleja, osallistujaa pyydetään pysymään lääkärin valvonnassa VUMC:ssä (yhdessä PET-keskuksen huoneista), kunnes nämä toimenpiteet ovat normalisoituneet. Vapauttamishetkellä osallistujia neuvotaan juomaan nesteitä ja tyhjentämään virtsarakko vähintään kerran kahdessa tunnissa enintään 6 tunnin ajan PET-istunnon alkamisen jälkeen.

4) FE-PE2I PET -istunto: Osallistujat suorittavat yhden [18F]FE-PE2I PET -istunnon, joka kestää noin 2 tuntia. Koehenkilöitä kehotetaan olemaan syömättä tai juomatta kahvia 2 tunnin sisällä sovitusta tapaamisesta. Verenpaineen, hengityksen, pulssin, lämpötilan määrityksen jälkeen kyynärvarteen asetetaan suonensisäinen letku ja otetaan 3,5 ml:n verinäyte CBC:tä ja CMP:tä varten.

5 mCi [18F]FE-PE2I:tä (ominaisaktiivisuus > NLT 457Ci/mmol) injektoidaan ja koehenkilöitä skannataan 1 tunnin ajan. Kohteen otsalle ja poskille asetetaan pisteitä, jotta kohdistus tarkistetaan säännöllisesti koko skannausjakson ajan. Yksi TT-skannaus otetaan myös vaimennuksen korjausta varten.

PET-skannauksen päätteeksi mitataan elintoiminnot - verenpaine, pulssi, lämpötila ja hengitys, ja lisäksi otetaan 3,5 ml verta CBC CMP:tä varten. Osallistujille annetaan runsaasti rasvaa sisältävä välipala tai ateria, joka auttaa parantamaan radioisotoopin eliminaatiota. Heille annetaan myös nesteitä juotavaksi ja heitä pyydetään tyhjentämään virtsarakkonsa. Osallistujille tehdään neurologinen tutkimus, ja jos sekä neurologinen tutkimus että elintoiminnot ovat normaaleja, osallistujat vapautetaan tutkimuksesta. Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että neurologinen tutkimus ja elintoiminnot eivät ole normaaleja, osallistujaa pyydetään pysymään lääkärin valvonnassa VUMC:ssä (yhdessä PET-keskuksen huoneista), kunnes nämä toimenpiteet ovat normalisoituneet. Vapauttamishetkellä osallistujia neuvotaan juomaan nesteitä ja tyhjentämään virtsarakko vähintään kerran kahdessa tunnissa enintään 6 tunnin ajan PET-istunnon alkamisen jälkeen.

Erityistoimenpiteet hedelmällisessä iässä oleville naishenkilöille: Premenopausaalisilla ilman kohdunpoistoa tai vastaavaa toimenpidettä, on otettava ylimääräinen verikoe 48 tunnin sisällä ennen jokaista PET-istuntoa raskauden poissulkemiseksi (verenotto ajoitetaan yleensä 36 tunnin sisällä ennen hoitoa). suunniteltu radioisotoopin antamisen aika). Premenopausaalisilla naisilla tutkitaan vain heidän kuukautiskiertonsa 10 ensimmäisen päivän aikana.