Testosteron a olaparib v léčbě pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Musí být ochoten poskytnout informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Dokumentovaný histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty
• Pacient musí mít průkaz rakoviny prostaty rezistentní na kastraci, jak je prokázáno progresí PSA (podle kritérií pracovní skupiny 3 pro rakovinu prostaty [PCWG3]) a kastrovanou hladinou testosteronu v séru (tj. ≤ 50 mg/dl)
• PSA musí být alespoň 1 ng/ml a musí stoupat při dvou po sobě jdoucích měřeních s odstupem alespoň dvou týdnů
• Pacienti museli mít progresi na abirateronu a/nebo enzalutamidu; po ukončení poslední schválené terapie pro mCRPC (tj. abirateron, enzalutamid, Ra-223, sipuleucel-t) musí nastat alespoň 3týdenní vymývací období; pokud je to vhodné, pacienti by měli být vysazeni ze steroidů alespoň 1 týden před zahájením léčby
• Žádná předchozí chemoterapie pro léčbu mCRPC; pacienti mohli dostávat docetaxel k léčbě hormonálně senzitivního karcinomu prostaty
• Předchozí léčba nechemoterapeutickými zkoumanými látkami je povolena; po vysazení jakéhokoli zkoumaného léku na rakovinu musí nastat alespoň 3týdenní vymývací období
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (do 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN (do 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči ≥ 51 ml/min (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů
• Pacienti mužského pohlaví a jejich partnerky, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci po celou dobu užívání hodnocené léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků). zabránit těhotenství u partnera
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření
• Alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná), kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT), pozitronové emisní tomografie (PET), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) a/nebo kostního skenu a je vhodná pro opakované hodnocení
• Musí mít k dispozici archivní tkáň, být ochotný podstoupit metastatickou biopsii nebo mít dostatečnou koncentraci cirkulující nádorové DNA (ctDNA) v plazmě, aby bylo možné provést sekvenování DNA nové generace.
• Studie bude vyžadovat, aby 50 % zapsaných subjektů mělo homozygotní delece, škodlivé mutace nebo obojí v jednom nebo více genech reakce na poškození DNA (DDR); dalších 50 % pacientů musí mít intaktní dráhu DDR

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Předchozí zápis do tohoto studia
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 týdnů
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem polyadenosindifosfát ribóza polymerázy (PARP), včetně olaparibu
• Jiná malignita, pokud není kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže
• Klidový elektrokardiogram (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení Fridericiina korigovaného QT intervalu [QTcF] > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.), nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil); požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil); požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 3 týdny u enzalutamidu, 5 týdnů u fenobarbitalu a 3 týdny u jiných léků
• Přetrvávající toxicita (> Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhodu [CTCAE] stupeň 2) způsobená předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s příznaky připomínajícími myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémií (AML)
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku; sken k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz se nevyžaduje; pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou; pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu pro tuto léčbu a prokazatelně klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku
• Pacienti považovaní za nízké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce; příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, předchozí infarkt myokardu v anamnéze, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nekontrolovanou hypertenzi (krevní tlak [TK] ≥ 160/100), předchozí cévní mozkovou příhodu v anamnéze, nekontrolovaný diabetes (glykosylovaný hemoglobin [hgb A1C] > 7), nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic při skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku
• Pacienti se známou přecitlivělostí na testosteron cypionát nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělesnými tekutinami
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné)
• Důkaz o vážném a/nebo nestabilním již existujícím zdravotním, psychiatrickém nebo jiném stavu (včetně laboratorních abnormalit), který by mohl narušit bezpečnost pacienta nebo poskytnutí informovaného souhlasu s účastí v této studii
• Jakýkoli psychologický, rodinný, sociologický nebo geografický stav, který by mohl potenciálně narušovat dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol
• Důkaz o onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího vystavilo pacienta riziku terapie testosteronem (např. metastázy do stehenní kosti s obavami z rizika zlomenin, metastázy do páteře s obavami z komprese míchy, onemocnění lymfatických uzlin s obavou z obstrukce močovodu)
• Pacienti s bolestí způsobenou rakovinou prostaty
• Nádor způsobující obstrukci vývodu moči, která vyžaduje katetrizaci pro vyprazdňování; pacientům, kteří vyžadují katetrizaci k vyprázdnění sekundárně kvůli benigním strikturám nebo jiným nerakovinným příčinám, bude umožněno zapsat se
• Předchozí anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během 5 let před zařazením do studie a v současné době neužívající systémovou antikoagulaci
• Pacienti se srdečním selháním třídy III nebo IV podle NYHA (New York Heart Association) nebo předchozím infarktem myokardu (MI) v anamnéze před zařazením do studie