Testosteron i Olaparib w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty

Kryteria przyjęcia:

• Musi być chętny do wyrażenia świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
• Udokumentowany histologicznie potwierdzony gruczolakorak prostaty
• Pacjent musi mieć dowód raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, potwierdzony progresją PSA (zgodnie z kryteriami grupy roboczej 3 ds. raka gruczołu krokowego 3 [PCWG3]) i kastracyjnym poziomem testosteronu w surowicy (tj. ≤ 50 mg/dl)
• PSA musi wynosić co najmniej 1 ng/ml i rosnąć w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej dwóch tygodni
• Pacjenci muszą mieć progresję po zastosowaniu abirateronu i (lub) enzalutamidu; musi nastąpić co najmniej 3-tygodniowy okres wymywania po przerwaniu ostatnio zatwierdzonej terapii mCRPC (tj. abirateron, enzalutamid, Ra-223, sipuleucel-t); jeśli dotyczy, pacjentów należy odstawić od sterydów co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia
• Brak wcześniejszej chemioterapii w leczeniu mCRPC; pacjenci mogli otrzymywać docetaksel w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie badanymi środkami nie będącymi chemioterapią; po odstawieniu jakiegokolwiek badanego leku przeciwnowotworowego musi upłynąć co najmniej 3-tygodniowy okres wymywania
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 5 x GGN (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Pacjenci muszą mieć oszacowany klirens kreatyniny za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu ≥ 51 ml/min (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni
• Pacjenci płci męskiej i ich partnerzy, aktywni seksualnie i mogący zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku (leków) do zapobiegać ciąży u partnera
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań
• Co najmniej jedna zmiana (mierzalna i/lub niemierzalna), którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT), pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), rezonansu magnetycznego (MRI) i/lub scyntygrafii kości i która jest odpowiednia do powtórna ocena
• Musi mieć dostępną archiwalną tkankę, być gotowym do poddania się biopsji przerzutów lub mieć wystarczające stężenie krążącego w osoczu DNA nowotworu (ctDNA), aby przeprowadzić sekwencjonowanie DNA nowej generacji
• Badanie będzie wymagać, aby 50% włączonych pacjentów miało homozygotyczne delecje, szkodliwe mutacje lub oba w jednym lub więcej genach odpowiedzi na uszkodzenie DNA (DDR); pozostałe 50% pacjentów musi mieć nienaruszoną ścieżkę DDR

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
• Poprzednia rejestracja w tym badaniu
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 tygodni
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem polimerazy rybozy poliadenozynodifosforanu (PARP), w tym olaparybem
• Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone wyleczalnie, bez objawów choroby przez ≥ 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry
• Spoczynkowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT skorygowanego wg Fridericii [QTcF] > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil); wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil); wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 3 tygodnie dla enzalutamidu, 5 tygodni dla fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków
• Utrzymująca się toksyczność (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] stopień 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML)
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu; skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany; pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia; pacjentów z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i potwierdzono klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego
• Pacjenci, których ryzyko medyczne jest niskie ze względu na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcję; przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, przebyty zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże zaburzenia napadowe, niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi [BP] ≥ 160/100), przebyty udar mózgu, niekontrolowaną cukrzycę (hemoglobina glikowana [hgb] A1C] > 7), niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległa obustronna śródmiąższowa choroba płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na cypionian testosteronu lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu
• Pacjenci z rozpoznanym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C) z powodu ryzyka przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi)
• Dowody na istnienie poważnego i/lub niestabilnego stanu medycznego, psychiatrycznego lub innego (w tym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych), które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta lub wyrażenie świadomej zgody na udział w tym badaniu
• Wszelkie warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które mogłyby potencjalnie zakłócać zgodność z protokołem badania i harmonogramem obserwacji
• Dowody na chorobę, która w opinii badacza naraziłaby pacjenta na ryzyko związane z terapią testosteronem (np. przerzuty do kości udowej z obawą o ryzyko złamania, przerzuty do kręgosłupa z obawą o ucisk na rdzeń kręgowy, choroba węzłów chłonnych z obawą o niedrożność moczowodu)
• Pacjenci z bólem związanym z rakiem prostaty
• Guz powodujący niedrożność ujścia moczu, który wymaga cewnikowania w celu oddawania moczu; pacjenci, którzy wymagają cewnikowania w celu mikcji wtórnie do łagodnych zwężeń lub innych przyczyn niezwiązanych z rakiem, będą mogli się zarejestrować
• Wcześniejsza historia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania i obecnie niestosowana ogólnoustrojowa antykoagulacja
• Pacjenci z niewydolnością serca III lub IV klasy NYHA (New York Heart Association) lub przebytym zawałem mięśnia sercowego (MI) w wywiadzie przed włączeniem do badania