Testosteron und Olaparib bei der Behandlung von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Muss bereit sein, vor allen studienspezifischen Verfahren eine Einverständniserklärung abzugeben
• Dokumentiertes histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata
• Der Patient muss einen Nachweis für einen kastrationsresistenten Prostatakrebs haben, der durch eine PSA-Progression (gemäß den Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 [PCWG3]) und einen kastrierten Serum-Testosteronspiegel (d. h. ≤ 50 mg/dL) nachgewiesen wird.
• Der PSA-Wert muss mindestens 1 ng/ml betragen und bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens zwei Wochen ansteigen
• Patienten müssen unter Abirateron und/oder Enzalutamid eine Krankheitsprogression aufweisen; nach dem Absetzen der letzten zugelassenen Therapie für mCRPC (d. h. Abirateron, Enzalutamid, Ra-223, Sipuleucel-t) muss eine mindestens 3-wöchige Auswaschphase eingehalten werden; Gegebenenfalls sollten die Patienten mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung von Steroiden entwöhnt werden
• Keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung von mCRPC; Patienten haben möglicherweise Docetaxel zur Behandlung von hormonsensitivem Prostatakrebs erhalten
• Eine vorherige Behandlung mit nicht chemotherapeutischen Prüfmitteln ist zulässig; Es muss eine mindestens 3-wöchige Auswaschphase nach dem Absetzen eines Krebsprüfmittels geben
• Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 sein x ULN (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Die Kreatinin-Clearance der Patienten muss anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest von ≥ 51 ml/min (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung) geschätzt werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben
• Männliche Patienten und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) zustimmen Schwangerschaft bei einem Partner verhindern
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen
• Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT), Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Magnetresonanztomographie (MRT) und/oder Knochenscan genau beurteilt werden kann und für die geeignet ist wiederholte Bewertung
• Muss über archiviertes Gewebe verfügen, bereit sein, sich einer metastatischen Biopsie zu unterziehen, oder über eine ausreichende Konzentration an zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im Plasma verfügen, um eine DNA-Sequenzierung der nächsten Generation durchzuführen
• Die Studie erfordert, dass 50 % der teilnehmenden Probanden homozygote Deletionen, schädliche Mutationen oder beides in einem oder mehreren DDR-Genen (DNA Damage Response) aufweisen; die anderen 50 % der Patienten müssen einen intakten DDR-Weg haben

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das AstraZeneca-Personal als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Vorherige Einschreibung in diese Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Wochen
• Jede frühere Behandlung mit Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor, einschließlich Olaparib
• Andere bösartige Erkrankungen, es sei denn, sie werden kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs
• Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG), das nach Einschätzung des Prüfarztes auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist (z. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls [QTcF] nach Fridericia > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil); Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil); Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 3 Wochen für Enzalutamid, 5 Wochen für Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
• Anhaltende Toxizitäten (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) hinweisen
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen; ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich; der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde; Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion ein geringes medizinisches Risiko darstellen; Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck [BP] ≥ 160/100), Schlaganfall in der Vorgeschichte, unkontrollierter Diabetes (glykosyliertes Hämoglobin [hgb A1C] > 7), instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT) oder jede psychiatrische Störung, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbietet
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Testosteroncypionat oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel)
• Hinweise auf schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische oder andere Erkrankungen (einschließlich Laboranomalien), die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnten, oder Bereitstellung einer Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans beeinträchtigen könnten
• Anzeichen einer Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten durch eine Testosterontherapie gefährden würden (z. femorale Metastasen mit Bedenken hinsichtlich des Frakturrisikos, Wirbelsäulenmetastasen mit Bedenken hinsichtlich einer Kompression des Rückenmarks, Lymphknotenerkrankungen mit Bedenken hinsichtlich einer Harnleiterobstruktion)
• Patienten mit Schmerzen, die auf ihren Prostatakrebs zurückzuführen sind
• Tumor verursacht eine Obstruktion der Harnwege, die eine Katheterisierung zur Entleerung erfordert; Patienten, die eine Katheterisierung benötigen, um sekundär zu gutartigen Strikturen oder anderen nicht krebsbedingten Ursachen zu entleeren, können sich anmelden
• Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme in die Studie und derzeit nicht mit systemischer Antikoagulation
• Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association) Klasse III oder IV oder Vorgeschichte eines früheren Myokardinfarkts (MI) vor der Aufnahme in die Studie