睾酮和奥拉帕尼治疗去势抵抗性前列腺癌患者

纳入标准：

• 必须愿意在任何研究特定程序之前提供知情同意
• 经组织学证实的前列腺腺癌
• 患者必须有去势抵抗性前列腺癌的证据，如 PSA 进展（根据前列腺癌工作组 3 [PCWG3] 标准）和去势血清睾酮水平（即≤ 50 mg/dL）所证明的
• PSA 必须至少为 1 ng/ml，并且在间隔至少两周的两次连续测量中上升
• 患者必须在服用阿比特龙和/或恩杂鲁胺后取得进展；在停止最近批准的 mCRPC 治疗（即阿比特龙、恩杂鲁胺、Ra-223、sipuleucel-t）后，必须至少有 3 周的清除期；如果适用，患者应在开始治疗前至少 1 周停用类固醇
• 既往未接受过用于治疗 mCRPC 的化疗；患者可能已接受多西紫杉醇治疗激素敏感性前列腺癌
• 允许先前使用非化疗研究药物进行治疗；停止任何研究性癌症药物后必须至少有 3 周的清除期
• 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL，并且在过去 28 天内没有输血（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5 x ULN（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 患者的肌酐清除率必须使用 Cockcroft-Gault 方程或基于≥ 51 mL/min 的 24 小时尿检（在研究治疗药物给药前 28 天内）进行估算
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
• 患者的预期寿命必须≥ 16 周
• 性活跃且有生育能力的男性患者及其伴侣必须同意在整个服用研究治疗期间和最后一次服用研究药物后的 3 个月内联合使用两种高效的避孕方式防止伴侣怀孕
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问和检查
• 至少有一个病变（可测量和/或不可测量）可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT)、正电子发射断层扫描 (PET)、磁共振成像 (MRI) 和/或骨扫描进行准确评估，并且适用于反复评估
• 必须有可用的档案组织，愿意接受转移活检或具有足够的血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) 浓度，以便进行下一代 DNA 测序
• 该研究将要求 50% 的登记受试者在一个或多个 DNA 损伤反应 (DDR) 基因中具有纯合缺失、有害突变或两者；其他 50% 的患者必须具有完整的 DDR 通路

排除标准：

• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
• 以前参加过这项研究
• 在过去 3 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究
• 任何先前使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂（包括奥拉帕尼）进行的治疗
• 其他恶性肿瘤，除非经过治愈且无疾病证据 ≥ 5 年，但以下情况除外： 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌
• 根据研究者的判断（例如， 不稳定缺血、未控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、Fridericia 校正 QT 间期 [QTcF] 延长 > 500 ms、电解质紊乱等），或先天性长 QT 综合征患者
• 在研究治疗前 3 周内接受任何全身化疗或放疗（姑息性原因除外）的患者
• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）；开始奥拉帕尼之前所需的清除期为 2 周
• 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）；开始奥拉帕尼前所需的清除期对于恩杂鲁胺为 3 周，对于苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周
• 由既往癌症治疗引起的持续性毒性（> 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 2 级），不包括脱发
• 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 的特征的患者
• 有症状的不受控制的脑转移患者；不需要进行扫描以确认没有脑转移；患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇，只要这些在治疗前至少 4 周开始；脊髓受压的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有证据表明疾病临床稳定 28 天
• 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染而被认为具有不良医疗风险的患者；示例包括但不限于未控制的室性心律失常、既往心肌梗死史、未控制的严重癫痫症、未控制的高血压（血压 [BP] ≥ 160/100）、既往中风史、未控制的糖尿病（糖化血红蛋白 [hgb] A1C] > 7)、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示的广泛间质性双侧肺病或任何禁止获得知情同意的精神疾病
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收
• 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者
• 已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏的患者
• 已知对环戊丙酸睾酮或产品的任何赋形剂过敏的患者
• 由于存在通过血液或其他体液传播感染的风险，患有已知活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）的患者
• 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)
• 在进入研究前的最后 120 天内进行过全血输注（浓缩红细胞和血小板输注是可以接受的）
• 可能影响患者安全或提供参与本研究的知情同意的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况（包括实验室异常）的证据
• 任何可能影响遵守研究方案和随访计划的心理、家庭、社会或地理条件
• 根据研究者的意见，疾病的证据会使患者面临睾酮治疗的风险（例如 关注骨折风险的股骨转移，关注脊髓压迫的脊柱转移，关注输尿管阻塞的淋巴结疾病）
• 因前列腺癌而疼痛的患者
• 肿瘤导致尿路梗阻，需要导尿排尿；允许因良性狭窄或其他非癌症原因而需要导尿以排空的患者
• 参加研究前 5 年内有深静脉血栓形成或肺栓塞病史，目前未接受全身抗凝治疗
• 在参加研究之前患有 NYHA（纽约心脏协会）III 级或 IV 级心力衰竭或既往心肌梗塞 (MI) 病史的患者