Testosterone e Olaparib nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• Deve essere disposto a fornire il consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente documentato
• Il paziente deve avere evidenza di carcinoma prostatico resistente alla castrazione come evidenziato dalla progressione del PSA (secondo i criteri del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata 3 [PCWG3]) e un livello di testosterone sierico castrato (ovvero ≤ 50 mg/dL)
• Il PSA deve essere di almeno 1 ng/ml e aumentare in due misurazioni successive a distanza di almeno due settimane
• I pazienti devono essere progrediti con abiraterone e/o enzalutamide; ci deve essere un periodo di sospensione di almeno 3 settimane dopo l'interruzione della più recente terapia approvata per mCRPC (cioè abiraterone, enzalutamide, Ra-223, sipuleucel-t); se applicabile, i pazienti devono essere svezzati dagli steroidi almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento
• Nessuna precedente chemioterapia per il trattamento di mCRPC; i pazienti potrebbero aver ricevuto docetaxel per il trattamento del carcinoma della prostata sensibile agli ormoni
• È consentito un precedente trattamento con agenti sperimentali non chemioterapici; ci deve essere un periodo di sospensione di almeno 3 settimane dopo l'interruzione di qualsiasi agente antitumorale sperimentale
• Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• - I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore di ≥ 51 ml/min (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane
• I pazienti di sesso maschile e i loro partner, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio per prevenire la gravidanza in un partner
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati
• Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET), risonanza magnetica per immagini (MRI) e/o scintigrafia ossea ed è adatta per valutazione ripetuta
• Deve disporre di tessuto d'archivio disponibile, essere disposto a sottoporsi a biopsia metastatica o avere una concentrazione di DNA tumorale circolante nel plasma (ctDNA) sufficiente per eseguire il sequenziamento del DNA di nuova generazione
• Lo studio richiederà che il 50% dei soggetti arruolati abbia delezioni omozigoti, mutazioni deleterie o entrambe in uno o più dei geni di risposta al danno del DNA (DDR); l'altro 50% dei pazienti deve avere un percorso DDR intatto

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
• Precedente iscrizione a questo studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 3 settimane
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore della poliadenosina difosfato ribosio polimerasi (PARP), incluso olaparib
• Altri tumori maligni a meno che non siano trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, secondo il giudizio dello sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QT corretto di Fridericia [QTcF] > 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil); il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane
• L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil); il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 3 settimane per enzalutamide, 5 settimane per fenobarbital e 3 settimane per altri agenti
• Tossicità persistenti (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML)
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate; non è richiesta una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali; il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento; pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata; esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, anamnesi di precedente infarto miocardico, disturbo convulsivo maggiore non controllato, ipertensione incontrollata (pressione arteriosa [PA] ≥ 160/100), storia di precedente ictus, diabete non controllato (emoglobina glicosilata [hgb A1C] > 7), compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare interstiziale bilaterale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
• Pazienti con nota ipersensibilità al testosterone cypionate o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
• Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine)
• Evidenza di condizioni mediche, psichiatriche o di altro tipo preesistenti gravi e/o instabili (comprese anomalie di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del paziente o la fornitura di consenso informato a partecipare a questo studio
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potrebbe potenzialmente interferire con il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
• Evidenza di malattia che, a parere dello sperimentatore, metterebbe il paziente a rischio di terapia con testosterone (ad es. metastasi femorali con preoccupazione per il rischio di frattura, metastasi spinali con preoccupazione per la compressione del midollo spinale, malattia dei linfonodi con preoccupazione per l'ostruzione ureterale)
• Pazienti con dolore attribuibile al cancro alla prostata
• Tumore che causa ostruzione dell'uscita urinaria che richiede il cateterismo per lo svuotamento; i pazienti che richiedono il cateterismo per svuotare secondariamente a stenosi benigne o altre cause non cancerose saranno autorizzati ad arruolarsi
• Storia precedente di trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 5 anni precedenti l'arruolamento nello studio e non attualmente in terapia anticoagulante sistemica
• Pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA (New York Heart Association) o anamnesi di precedente infarto miocardico (MI) prima dell'arruolamento nello studio