Testosteron og Olaparib til behandling af patienter med kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Skal være villig til at give informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
• Dokumenteret histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata
• Patienten skal have bevis for kastrationsresistent prostatacancer som dokumenteret ved PSA-progression (i henhold til kriterier for prostatacancerarbejdsgruppe 3 [PCWG3]) og et kastrat serumtestosteronniveau (dvs. ≤ 50 mg/dL)
• PSA skal være mindst 1 ng/ml og stige ved to på hinanden følgende målinger med mindst to ugers mellemrum
• Patienterne skal have udviklet sig med abirateron og/eller enzalutamid; der skal være mindst en 3-ugers udvaskningsperiode efter ophør med den seneste godkendte behandling for mCRPC (dvs. abirateron, enzalutamid, Ra-223, sipuleucel-t); hvis det er relevant, bør patienter afvænnes fra steroider mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling
• Ingen forudgående kemoterapi til behandling af mCRPC; patienter kan have fået docetaxel til behandling af hormonfølsom prostatacancer
• Forudgående behandling med ikke-kemoterapi-undersøgelsesmidler er tilladt; der skal være mindst en 3-ugers udvaskningsperiode efter ophør med ethvert forsøgskræftmiddel
• Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal ≥ 100 x 10^9/L (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤5 x ULN (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Patienter skal have kreatininclearance estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest på ≥ 51 ml/min (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger
• Mandlige patienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i kombination i hele den periode, hvor de tager undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler til forhindre graviditet hos en partner
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser
• Mindst én læsion (målbar og/eller ikke-målbar), der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT), positron-emissionstomografi (PET), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og/eller knoglescanning og er velegnet til gentagen vurdering
• Skal have arkivvæv tilgængeligt, være villig til at gennemgå metastatisk biopsi eller have en tilstrækkelig plasma cirkulerende tumor DNA (ctDNA) koncentration for at udføre næste generations DNA sekventering
• Undersøgelsen vil kræve, at 50 % af de tilmeldte forsøgspersoner har homozygote deletioner, skadelige mutationer eller begge dele i et eller flere af DNA-skaderespons (DDR) generne; de øvrige 50 % af patienterne skal have en intakt DDR-vej

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
• Tidligere tilmelding til denne undersøgelse
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 3 uger
• Enhver tidligere behandling med poly-adenosin diphosphat ribose polymerase (PARP) hæmmer, inklusive olaparib
• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft
• Hvile-elektrokardiogram (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, Fridericias korrigerede QT-interval [QTcF] forlængelse > 500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt lang QT-syndrom
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før undersøgelsesbehandlingen
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil); den nødvendige udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger
• Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil); den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 3 uger for enzalutamid, 5 uger for phenobarbital og 3 uger for andre midler
• Vedvarende toksicitet (> almindelige terminologikriterier for bivirkning [CTCAE] grad 2) forårsaget af tidligere kræftbehandling, ekskl. alopeci
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML)
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser; en scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet; patienten kan modtage en stabil dosis af kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling; patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion; eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, anamnese med tidligere myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom, ukontrolleret hypertension (blodtryk [BP] ≥ 160/100), anamnese med tidligere slagtilfælde, ukontrolleret diabetes (glykosyleret hæmoglobin [hgb] A1C] > 7), ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på høj opløsning computertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV)
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet
• Patienter med kendt overfølsomhed over for testosteron cypionat eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet
• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C) på grund af risiko for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable)
• Bevis på alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand (herunder laboratorieabnormiteter), der kunne forstyrre patientsikkerheden eller give informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt kan forstyrre overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen
• Bevis på sygdom, der efter investigatorens mening ville bringe patienten i fare for testosteronbehandling (f.eks. femorale metastaser med bekymring over frakturrisiko, spinalmetastaser med bekymring over rygmarvskompression, lymfeknudesygdom med bekymring for ureteral obstruktion)
• Patienter med smerter, der kan tilskrives deres prostatakræft
• Tumor, der forårsager obstruktion af urinudløb, der kræver kateterisering for tømning; patienter, der kræver kateterisering for at tømme sekundært til godartede forsnævringer eller andre ikke-kræftårsager, vil få tilladelse til at tilmelde sig
• Tidligere dyb venøs trombose eller lungeemboli inden for 5 år før optagelse i undersøgelsen og ikke i øjeblikket på systemisk antikoagulering
• Patienter med NYHA (New York Heart Association) klasse III eller IV hjertesvigt eller historie med et tidligere myokardieinfarkt (MI) før optagelse i undersøgelsen