Vztah mezi dávkou a účinkem MTX a IBD

Zánětlivé onemocnění střev je chronické, recidivující a remitentní zánětlivé onemocnění GI traktu. Základem lékařské terapie jsou 5-aminosalicyláty, kortikosteroidy, imunomodulátory jako merkaptopurin a MTX a biologická léčiva jako infliximab a adalimumab.

Merkaptopurin byl historicky imunomodulátorem volby pro udržení onemocnění a jako adjuvans k biologické léčbě k prevenci tvorby protilátek.

V roce 2008 však FDA oznámil zvýšený výskyt smrtelné rakoviny krve, hepatosplenického T-buněčného lymfomu, u dospívajících mužů užívajících merkaptopurin spolu s infliximabem. Kromě toho je známo čtyřnásobné zvýšení rizika lymfomu u pacientů léčených merkaptopurinem, zatímco riziko není významně zvýšeno při užívání MTX. Z těchto důvodů došlo u dětských gastroenterologů k posunu k začínajícím dětem s nově diagnostikovaným IBD na MTX jako imunomodulátoru první volby a/nebo jako adjuvans k biologické léčbě. Vzhledem k chronické povaze tohoto onemocnění je u dětí pravděpodobnější, že budou na dlouhodobé léčbě MTX. Existuje nedostatek údajů pro hodnocení a monitorování jaterní fibrózy spojené s dlouhodobým užíváním methotrexátu u pacientů s IBD. Vliv komorbidních faktorů, jako je obezita, příjem alkoholu a kouření, také není dobře znám. Primárním účelem této pilotní studie je posoudit jaterní fibrózu pomocí elastografie smykové vlny u pacientů užívajících methotrexát ve vztahu ke kumulativní dávce, kterou dostali. .

MTX je antagonista kyseliny listové, který se používá jako základ terapie u jiných chronických zánětlivých onemocnění, jako je revmatoidní artritida a psoriatická artritida. Známé vedlejší účinky léku jsou nauzea, leukopenie a hepatotoxicita. Kromě toho se uvádí, že u pacientů s refrakterní psoriázou na terapii MTX dochází k rozvoji jaterní fibrózy způsobem závislým na kumulativní dávce. V současné době je zlatým standardem hodnocení jaterní biopsie, protože se ukázalo, že sérologické biomarkery v časných stádiích fibrózy špatně korelují. Jaterní biopsie není pouze invazivní test, ale může vést k závažným komplikacím, jako je pneumotorax a intraperitoneální krvácení.

Jako standardní péče jsou naši dětští pacienti s IBD na terapii MTX čtvrtletně vyšetřováni sérologickými biomarkery, jako je kompletní krevní obraz, albumin a jaterní testy, aby se vyhodnotily tyto nežádoucí účinky. Jak již bylo uvedeno výše, dilema vzniká v tom, že poruchy těchto laboratorních testů špatně korelují s ranými stádii fibrózy a je pravděpodobné, že v době, kdy jsou zvýšené, pacient již zaznamenal nevratné poškození jater. Ve studii pro dospělé Te et al v roce 2000 uvedli, že pacienti s IBD na MTX vykazují špatnou korelaci jaterních funkčních testů a histologických nálezů na jaterní biopsii. Proto dospěli k závěru, že dodržování stejných pokynů pro sledování u pacientů s IBD na MTX jako u pacientů s psoriázou na MTX není opodstatněné, protože rizika postupu převažují nad přínosy biopsie. Pediatričtí pacienti s celoživotní diagnózou IBD a očekávanou délkou života 80 let mohou během svého života dosáhnout podstatně vyšší kumulativní dávky MTX a mohou potřebovat neinvazivní monitorování poškození jater a fibrózy.

Ultrazvuková elastografie je nová, neinvazivní technika, která dokáže posoudit ztuhlost jater vyhodnocením toho, jak se zvukové vlny šíří jaterním parenchymem. Může vyhodnotit více oblastí jater na rozdíl od jaterní biopsie, která může odebrat pouze malou oblast tkáně. Odběr vzorků z více oblastí jater je užitečný při heterogenní distribuci jaterního onemocnění. Několik nedávných studií prokázalo nadřazenost elastografie smykové vlny nad jinými staršími metodami založenými na ultrazvuku. Nedávná studie také prokázala spolehlivost detekce jaterní fibrózy u dětí pomocí smykové elastografie a korelaci se současně získanými jaterními biopsiemi (7) Ultrazvuková elastografie smykových vln je kvantitativní podskupina ultrazvukové elastografie, která má dobrou reprodukovatelnost a má dobrou senzitivitu/specifičnost pro hodnocení závažných fibróza a cirhóza. Nedávná zpráva Tae Yeob Kim et al (prokázala jaterní fibrózu u 5 % pacientů dlouhodobě užívajících methotrexát pro revmatoidní artritidu, která byla spojena spíše s vysokým indexem tělesné hmotnosti než s kumulativní dávkou methotrexátu).(8) Neexistují žádné podobné studie u dětí nebo dospělých s IBD.

2. ODŮVODNĚNÍ V současné době neexistují žádné pokyny pro monitorování jaterní fibrózy spojené s dlouhodobým užíváním MTX. Rutinní jaterní biopsie se neprovádějí jako součást dohledu kvůli potenciálním komplikacím, jako je krvácení a pneumotorax. Neinvazivní markery jako gamaglamyltransferáza (GGTP), alkalická fosfatáza (AlkPhos), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) jsou narušeny v pozdní fázi a nemusí být užitečné při detekci časné fibrózy. Současná studie bude využívat citlivý, ale neinvazivní test k hodnocení jaterní fibrózy. Pokoušíme se provést screening na včasnou detekci fibrózy způsobené MTX dříve, než progreduje do ireverzibilní cirhózy a konečného stádia onemocnění jater. Na základě výsledků této pilotní studie by mohla být ultrazvuková elastografie použita k prospektivnímu studiu větší populace za účelem stanovení pokynů pro monitorování bezpečnosti a jaterních komplikací s MTX. Vliv dalších komorbidních faktorů, jako je obezita, požívání alkoholu a kouření, je rozhodující pro identifikaci vysoce rizikových pacientů, kteří mohou vyžadovat bližší sledování. Sledujeme téměř 550 pacientů s IBD. Pokud předpokládáme, že alespoň 20 % pacientů v současné době užívá metotrexát, budeme schopni získat dostatek pacientů pro tuto pilotní studii.

STUDOVAT DESIGN

Toto je jednomístná prospektivní průřezová pilotní studie, jejímž cílem bude zařadit pacienty s IBD, kteří mají různé kumulativní dávky expozice MTX. Každý pacient, který souhlasí, podstoupí ultrazvukové elastografické vyšetření. Budeme usilovat o zařazení stejného počtu pacientů do čtyř kategorií (25 v každé) na základě celoživotní kumulativní dávky MTX:

Kategorie Celoživotní kumulativní dávka MTX (g) 0 (Kontrolní skupina) Žádný MTX, ale DX IBD

1. 0-1,5
2. 1,5-3
3. >3

3. SPECIFIKA CÍLOVÉ STUDIE POPULACE Kritéria začlenění

• Pacienti ve věku 2-22 let, kteří mají diagnózu IBD a souhlasí s naší studií.

Kritéria vyloučení

• Pacientka není schopna tolerovat ultrazvukové elastografické vyšetření.
• Cílový zápis pro kategorii dávky MTX, do které pacient patří, byl dokončen.

• Jakékoli již existující onemocnění jater

  4. SHROMAŽĎOVÁNÍ DAT Postupy sběru dat Kandidáti na studii budou identifikováni gastroenterologickou službou nebo budou sami doporučováni v reakci na inzeráty a bude jim udělen souhlas od jednoho z členů výzkumného týmu. Schválené subjekty budou naplánovány na výzkumné ultrazvukové elastografické vyšetření na CMH. Dr. Chan, dětský radiolog a spoluřešitel, prozkoumá snímky z ultrazvukové elastografie z hlediska rychlosti smykové vlny. Demografické a klinické proměnné budou shromážděny z tabulky v době zařazení do studie a ultrazvukového elastografického vyšetření.