Relation dose-effet du MTX et de l'IBD

La maladie intestinale inflammatoire est un trouble inflammatoire chronique, récurrent et rémittent du tractus gastro-intestinal. Le pilier du traitement médical est composé de 5-aminosalicylates, de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs tels que la mercaptopurine et le MTX, et de produits biologiques tels que l'infliximab et l'adalimumab.

La mercaptopurine était historiquement l'immunomodulateur de choix pour le maintien de la maladie et comme adjuvant à la thérapie biologique pour prévenir la formation d'anticorps.

Cependant, en 2008, la FDA a signalé une augmentation de l'incidence d'un cancer du sang mortel, le lymphome hépatosplénique à cellules T, chez les adolescents de sexe masculin prenant de la mercaptopurine avec de l'infliximab. De plus, le risque de lymphome est multiplié par quatre chez les patients traités par la mercaptopurine, alors que le risque n'est pas significativement accru avec l'utilisation du MTX. Pour ces raisons, les gastro-entérologues pédiatriques se sont tournés vers le traitement au MTX des enfants atteints d'une MICI nouvellement diagnostiquée comme immunomodulateur de première ligne et/ou comme adjuvant à un traitement biologique. Compte tenu de la nature chronique de cette maladie, les enfants sont plus susceptibles de suivre un traitement au MTX à long terme. Il existe peu de données pour l'évaluation et la surveillance de la fibrose hépatique associée à l'utilisation prolongée de méthotrexate chez les patients atteints de MII. L'influence des facteurs comorbides tels que l'obésité, la consommation d'alcool et le tabagisme n'est pas non plus bien comprise. L'objectif principal de cette étude pilote est d'évaluer la fibrose hépatique à l'aide de l'élastographie par ondes de cisaillement chez les patients sous méthotrexate par rapport à la dose cumulée qu'ils ont reçue. .

Le MTX est un antagoniste de l'acide folique, qui a été utilisé comme pilier du traitement d'autres maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique. Les effets secondaires connus du médicament sont les nausées, la leucopénie et l'hépatotoxicité. De plus, il a été rapporté que les patients atteints de psoriasis réfractaire sous traitement au MTX développent une fibrose hépatique de manière cumulative dépendante de la dose. Actuellement, l'étalon-or de l'évaluation est une biopsie hépatique, car les biomarqueurs sérologiques se sont avérés mal corrélés aux premiers stades de la fibrose. La biopsie hépatique n'est pas seulement un test invasif, mais peut entraîner de graves complications telles qu'un pneumothorax et une hémorragie intrapéritonéale.

En tant que norme de soins, nos patients pédiatriques atteints de MICI sous traitement au MTX sont soumis à un dépistage trimestriel avec des biomarqueurs sérologiques tels que des numérations globulaires complètes, des tests d'albumine et de la fonction hépatique pour évaluer ces effets secondaires. Comme indiqué précédemment, le dilemme se pose en ce que le dérangement de ces tests de laboratoire est mal corrélé aux premiers stades de la fibrose et il est probable qu'au moment où ils sont élevés, le patient a déjà subi des lésions hépatiques irréversibles. En fait, dans une étude menée auprès d'adultes par Te et al en 2000, il a été rapporté que les patients atteints de MII sous MTX présentaient une faible corrélation entre les tests de la fonction hépatique et les résultats histologiques de la biopsie hépatique. Par conséquent, ils ont conclu qu'il n'est pas justifié de suivre les mêmes directives de surveillance chez les patients atteints de MICI sous MTX que ceux atteints de psoriasis sous MTX, car les risques de la procédure l'emportent sur les avantages de la biopsie. Les patients pédiatriques avec un diagnostic de MII à vie et une espérance de vie de 80 ans peuvent atteindre une dose cumulée de MTX considérablement plus élevée au cours de leur vie et peuvent nécessiter une surveillance non invasive des lésions hépatiques et de la fibrose.

L'élastographie ultrasonore est une nouvelle technique non invasive qui permet d'évaluer la rigidité du foie en évaluant la façon dont les ondes sonores se propagent à travers le parenchyme hépatique. Il peut évaluer plusieurs zones du foie contrairement à la biopsie du foie qui ne peut échantillonner qu'une petite zone de tissu. L'échantillonnage de plusieurs zones du foie est utile dans la distribution hétérogène des maladies du foie. Plusieurs études récentes ont démontré la supériorité de l'élastographie par ondes de cisaillement sur d'autres méthodes plus anciennes basées sur les ultrasons. Une étude récente a également démontré la fiabilité de la détection de la fibrose hépatique chez les enfants en utilisant l'élastographie par ondes de cisaillement et en corrélation avec des biopsies hépatiques obtenues simultanément (7) L'élastographie par ultrasons par ondes de cisaillement est un sous-ensemble quantitatif de l'élastographie par ultrasons qui a une bonne reproductibilité et une bonne sensibilité/spécificité pour évaluer les fibrose et cirrhose. Un rapport récent de Tae Yeob Kim et al (fibrose hépatique démontrée chez 5 % des patients sous méthotrexate à long terme pour la polyarthrite rhumatoïde, associée à un indice de masse corporelle élevé plutôt qu'à une dose cumulative de méthotrexate).(8) Il n'y a pas d'études similaires chez les enfants ou les adultes atteints de MII.

2. JUSTIFICATION Actuellement, il n'y a pas de lignes directrices pour la surveillance de la fibrose hépatique associée à l'utilisation à long terme du MTX. Les biopsies hépatiques de routine ne sont pas effectuées dans le cadre de la surveillance en raison de complications potentielles telles que des saignements et un pneumothorax. Les marqueurs non invasifs comme la gammaglamyltransférase (GGTP), la phosphatase alcaline (AlkPhos), l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) sont dérangés à un stade tardif et peuvent ne pas être utiles pour détecter une fibrose précoce. L'étude actuelle utilisera un test sensible, mais non invasif, pour évaluer la fibrose hépatique. Nous tentons de dépister la détection précoce de la fibrose due au MTX avant qu'elle n'évolue vers une cirrhose irréversible et une maladie hépatique en phase terminale. Sur la base des résultats de cette étude pilote, l'élastographie ultrasonore pourrait être utilisée pour étudier de manière prospective une population plus large afin d'établir des lignes directrices pour la surveillance de la sécurité et des complications hépatiques avec le MTX. L'influence d'autres facteurs comorbides tels que l'obésité, l'ingestion d'alcool et le tabagisme est essentielle pour identifier les patients à haut risque qui peuvent nécessiter une surveillance plus étroite. Nous suivons près de 550 patients atteints de MICI. Si nous supposons qu'au moins 20 % des patients reçoivent actuellement du méthotrexate, nous serons en mesure de recruter suffisamment de patients pour cette étude pilote.

ÉTUDIER LE DESIGN

Il s'agit d'une étude pilote transversale prospective à site unique qui visera à recruter des patients atteints de MICI qui ont différentes expositions à des doses cumulatives au MTX. Chaque patient qui y consent subira un examen d'élastographie par ultrasons. Nous viserons à recruter un nombre égal de patients dans quatre catégories (25 chacune) en fonction de la dose cumulée de MTX à vie :

Catégorie Dose cumulée à vie de MTX (g) 0 (Groupe témoin) Pas de MTX, mais DX de MICI

1. 0-1,5
2. 1.5-3
3. >3

3. SPÉCIFIQUES DE LA POPULATION CIBLE À L'ÉTUDE Critères d'inclusion

• Patients âgés de 2 à 22 ans qui ont reçu un diagnostic de MII et qui consentent à notre étude.

Critère d'exclusion

• Le patient est incapable de tolérer un examen d'élastographie par ultrasons.
• Le recrutement cible pour la catégorie de dose de MTX dans laquelle le patient s'inscrit est terminé.

• Toute maladie hépatique préexistante

  4. COLLECTE DE DONNÉES Procédures de collecte de données Les candidats à l'étude seront identifiés par le service de gastroentérologie ou se référeront eux-mêmes en réponse aux annonces et seront consentis par l'un des membres de l'équipe de recherche. Les sujets consentants seront programmés pour un examen d'élastographie par ultrasons de recherche au CMH. Le Dr Chan, radiologue pédiatrique et co-chercheur, examinera les images d'élastographie ultrasonore pour la vitesse des ondes de cisaillement. Les variables démographiques et cliniques seront recueillies à partir du dossier au moment de l'inscription et de l'examen d'élastographie par ultrasons.