Relazione dose-effetto di MTX e IBD

La malattia infiammatoria intestinale è una malattia infiammatoria cronica, recidivante e remittente del tratto gastrointestinale. Il cardine della terapia medica è costituito da 5-aminosalicilati, corticosteroidi, immunomodulatori come mercaptopurina e MTX e farmaci biologici come infliximab e adalimumab.

La mercaptopurina è stata storicamente l'immunomodulatore di scelta per il mantenimento della malattia e come coadiuvante della terapia biologica per prevenire la formazione di anticorpi.

Tuttavia nel 2008 la FDA ha comunicato un aumento dell'incidenza di un tumore del sangue letale, linfoma epatosplenico a cellule T, nei maschi adolescenti che assumevano mercaptopurina insieme a Infliximab. Inoltre vi è un noto aumento di quattro volte del rischio di linfoma nei pazienti trattati con mercaptopurina, mentre il rischio non aumenta significativamente con l'uso di MTX. Per questi motivi c'è stato uno spostamento tra i gastroenterologi pediatrici per iniziare i bambini con IBD di nuova diagnosi su MTX come immunomodulatore di prima linea e/o come adiuvante della terapia biologica. Data la natura cronica di questa malattia, è più probabile che i bambini siano in terapia con MTX a lungo termine. Vi è una scarsità di dati per la valutazione e il monitoraggio della fibrosi epatica associata all'uso prolungato di metotrexato nei pazienti con IBD. Anche l'influenza di fattori di comorbilità come l'obesità, l'assunzione di alcol e il fumo non è ben compresa. Lo scopo principale di questo studio pilota è valutare la fibrosi epatica utilizzando l'elastografia delle onde di taglio nei pazienti trattati con metotrexato in relazione alla dose cumulativa che hanno ricevuto. .

MTX è un antagonista dell'acido folico, che è stato utilizzato come cardine della terapia in altre malattie infiammatorie croniche come l'artrite reumatoide e l'artrite psoriasica. Gli effetti collaterali noti del farmaco sono nausea, leucopenia ed epatotossicità. Inoltre, è stato riportato che i pazienti con psoriasi refrattaria in terapia con MTX sviluppano fibrosi epatica in modo dipendente dalla dose cumulativa. Attualmente il gold standard di valutazione è una biopsia epatica, poiché i biomarcatori sierologici hanno dimostrato di correlare male nelle prime fasi della fibrosi. La biopsia epatica non è solo un test invasivo, ma potrebbe portare a gravi complicazioni come pneumotorace e sanguinamento intraperitoneale.

Come standard di cura, i nostri pazienti pediatrici con IBD in terapia con MTX vengono sottoposti a screening trimestrale con biomarcatori sierologici come emocromo completo, albumina e test di funzionalità epatica per valutare questi effetti collaterali. Come affermato in precedenza, il dilemma sorge in quanto lo squilibrio di questi test di laboratorio è scarsamente correlato con le prime fasi della fibrosi ed è probabile che nel momento in cui sono elevati il ​​paziente abbia già subito un danno epatico irreversibile. Infatti in uno studio per adulti di Te et al nel 2000 è stato riportato che i pazienti con IBD su MTX mostrano una scarsa correlazione dei test di funzionalità epatica e dei risultati istologici sulla biopsia epatica. Pertanto hanno concluso che seguire le stesse linee guida di sorveglianza nei pazienti con IBD su MTX come quelli con psoriasi su MTX non è giustificato poiché i rischi della procedura superano i benefici della biopsia. I pazienti pediatrici con una diagnosi permanente di IBD e un'aspettativa di vita di 80 anni possono raggiungere una dose cumulativa di MTX considerevolmente più elevata nel corso della loro vita e possono necessitare di un monitoraggio non invasivo per danno epatico e fibrosi.

L'elastografia ad ultrasuoni è una nuova tecnica non invasiva in grado di valutare la rigidità del fegato valutando come le onde sonore si propagano attraverso il parenchima epatico. Può valutare più aree del fegato a differenza della biopsia epatica che può campionare solo una piccola area di tessuto. Il campionamento di più aree del fegato è utile nella distribuzione eterogenea delle malattie del fegato. Diversi studi recenti hanno dimostrato la superiorità dell'elastografia delle onde di taglio rispetto ad altri vecchi metodi basati sugli ultrasuoni. Uno studio recente ha anche dimostrato l'affidabilità del rilevamento della fibrosi epatica nei bambini utilizzando l'elastografia shearwave e la correlazione con biopsie epatiche ottenute simultaneamente (7) L'elastografia ecografica shearwave è un sottoinsieme quantitativo dell'elastografia ecografica che ha una buona riproducibilità e ha una buona sensibilità/specificità per la valutazione di gravi fibrosi e cirrosi. Un recente rapporto di Tae Yeob Kim et al (ha dimostrato la fibrosi epatica nel 5% dei pazienti trattati a lungo termine con metotrexato per l'artrite reumatoide che era associata a un indice di massa corporea elevato piuttosto che alla dose cumulativa di metotrexato).(8) Non ci sono studi simili su bambini o adulti con IBD.

2. RAZIONALE Attualmente non ci sono linee guida per il monitoraggio della fibrosi epatica associata all'uso a lungo termine di MTX. Le biopsie epatiche di routine non vengono eseguite come parte della sorveglianza a causa di potenziali complicazioni come sanguinamento e pneumotorace. Marcatori non invasivi come la gammaglamiltransferasi (GGTP), la fosfatasi alcalina (AlkPhos), l'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) sono alterati in una fase avanzata e potrebbero non essere utili per rilevare la fibrosi precoce. L'attuale studio utilizzerà un test sensibile, ma non invasivo, per valutare la fibrosi epatica. Stiamo tentando di eseguire lo screening per la diagnosi precoce della fibrosi dovuta a MTX prima che progredisca verso la cirrosi irreversibile e la malattia epatica allo stadio terminale. Sulla base dei risultati di questo studio pilota, l'elastografia a ultrasuoni potrebbe essere utilizzata per studiare in modo prospettico una popolazione più ampia per stabilire linee guida per il monitoraggio della sicurezza e delle complicanze epatiche con MTX. L'influenza di altri fattori di comorbilità come l'obesità, l'ingestione di alcol e il fumo è fondamentale per identificare i pazienti ad alto rischio che potrebbero richiedere un monitoraggio più attento. Seguiamo quasi 550 pazienti con IBD. Se presumiamo che almeno il 20% dei pazienti stia attualmente ricevendo metotrexato, saremo in grado di reclutare un numero sufficiente di pazienti per questo studio pilota.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Questo è uno studio pilota prospettico trasversale a sito singolo che mirerà ad arruolare pazienti con IBD che hanno diverse esposizioni cumulative alla dose di MTX. Ogni paziente che acconsente verrà sottoposto ad un esame di elastografia ecografica. Mireremo ad arruolare un numero uguale di pazienti in quattro categorie (25 ciascuna) in base alla dose cumulativa di MTX per tutta la vita:

Categoria Dose cumulativa di MTX per tutta la vita (g) 0 (Gruppo di controllo) Nessun MTX, ma DX di IBD

1. 0-1,5
2. 1,5-3
3. >3

3. SPECIFICHE DELLA POPOLAZIONE DI STUDIO TARGET Criteri di inclusione

• Pazienti di età compresa tra 2 e 22 anni che hanno una diagnosi di IBD e acconsentono al nostro studio.

Criteri di esclusione

• Il paziente non è in grado di tollerare un esame di elastografia ecografica.
• L'arruolamento target per la categoria di dose MTX in cui il paziente si adatta è stato completato.

• Qualsiasi malattia epatica preesistente

  4. RACCOLTA DEI DATI Procedure di raccolta dei dati I candidati allo studio saranno identificati dal servizio di Gastroenterologia o auto-inviati in risposta agli annunci e saranno acconsentiti da uno dei membri del gruppo di ricerca. I soggetti ammessi saranno programmati per l'esame di elastografia ecografica di ricerca presso il CMH. Il Dr. Chan, radiologo pediatrico e co-ricercatore, esaminerà le immagini dell'elastografia ecografica per la velocità delle onde di taglio. Le variabili demografiche e cliniche saranno raccolte dal grafico al momento dell'arruolamento e dell'esame di elastografia ecografica.