Взаимосвязь эффекта дозы метотрексата и ВЗК

Воспалительное заболевание кишечника представляет собой хроническое рецидивирующее и ремиттирующее воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта. Основу медикаментозной терапии составляют 5-аминосалицилаты, кортикостероиды, иммуномодуляторы, такие как меркаптопурин и метотрексат, и биологические препараты, такие как инфликсимаб и адалимумаб.

Меркаптопурин исторически был иммуномодулятором выбора для поддержания заболевания и в качестве адъюванта к биологической терапии для предотвращения образования антител.

Однако в 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) сообщило об увеличении числа случаев смертельного рака крови, гепато-спленической Т-клеточной лимфомы, у подростков мужского пола, принимающих меркаптопурин вместе с инфликсимабом. Кроме того, известно четырехкратное увеличение риска лимфомы у пациентов, получавших меркаптопурин, в то время как при применении метотрексата этот риск значительно не увеличивался. По этим причинам среди детских гастроэнтерологов произошел сдвиг к началу лечения детей с недавно диагностированным ВЗК метотрексатом в качестве иммуномодулятора первой линии и/или в качестве адъюванта к биологической терапии. Учитывая хронический характер этого заболевания, дети чаще получают длительную терапию метотрексатом. Недостаточно данных для оценки и мониторинга фиброза печени, связанного с длительным применением метотрексата у пациентов с ВЗК. Влияние сопутствующих факторов, таких как ожирение, употребление алкоголя и курение, также недостаточно изучено. Основной целью этого экспериментального исследования является оценка фиброза печени с помощью эластографии сдвиговой волны у пациентов, получающих метотрексат, в зависимости от полученной ими кумулятивной дозы. .

МТХ является антагонистом фолиевой кислоты, который используется в качестве основного средства терапии других хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и псориатический артрит. Известными побочными эффектами препарата являются тошнота, лейкопения и гепатотоксичность. Кроме того, сообщается, что у пациентов с рефрактерным псориазом, получающих терапию метотрексатом, развивается фиброз печени в зависимости от кумулятивной дозы. В настоящее время золотым стандартом оценки является биопсия печени, поскольку доказано, что серологические биомаркеры плохо коррелируют на ранних стадиях фиброза. Биопсия печени является не только инвазивным методом, но и может привести к серьезным осложнениям, таким как пневмоторакс и внутрибрюшинное кровотечение.

В качестве стандарта лечения наши педиатрические пациенты с ВЗК, получающие терапию метотрексатом, ежеквартально проходят скрининг с серологическими биомаркерами, такими как общий анализ крови, альбумин и функциональные тесты печени, для оценки этих побочных эффектов. Как указывалось ранее, дилемма возникает из-за того, что нарушение этих лабораторных тестов плохо коррелирует с ранними стадиями фиброза, и вполне вероятно, что к тому времени, когда они будут повышены, у пациента уже будет необратимое повреждение печени. Фактически, в исследовании взрослых, проведенном Te et al. в 2000 году, сообщалось, что у пациентов с ВЗК, принимающих метотрексат, наблюдается плохая корреляция функциональных тестов печени и гистологических данных биопсии печени. Поэтому они пришли к выводу, что следование тем же рекомендациям по наблюдению за пациентами с ВЗК, получающими метотрексат, что и за пациентами с псориазом, принимающими метотрексат, не является оправданным, поскольку риски процедуры перевешивают преимущества биопсии. Педиатрические пациенты с пожизненным диагнозом ВЗК и ожидаемой продолжительностью жизни 80 лет могут достичь значительно более высокой кумулятивной дозы метотрексата в течение жизни, и им может потребоваться неинвазивный мониторинг повреждения печени и фиброза.

Ультразвуковая эластография — это новый неинвазивный метод, с помощью которого можно оценить жесткость печени путем оценки того, как звуковые волны распространяются через паренхиму печени. С его помощью можно оценить несколько областей печени, в отличие от биопсии печени, при которой можно взять образец только небольшого участка ткани. Отбор проб из нескольких областей печени полезен при неоднородном распределении заболевания печени. Несколько недавних исследований продемонстрировали превосходство эластографии сдвиговой волной над другими старыми ультразвуковыми методами. Недавнее исследование также продемонстрировало надежность выявления фиброза печени у детей с помощью эластографии сдвиговой волны и корреляции с одновременно полученными биоптатами печени (7). Ультразвуковая эластография сдвиговой волной представляет собой количественную разновидность ультразвуковой эластографии, которая имеет хорошую воспроизводимость и хорошую чувствительность/специфичность для оценки тяжелого течения. фиброз и цирроз. В недавнем отчете Tae Yeob Kim et al. (продемонстрирован фиброз печени у 5% пациентов, длительно принимающих метотрексат по поводу ревматоидного артрита, что было связано с высоким индексом массы тела, а не с кумулятивной дозой метотрексата) (8). Подобных исследований у детей или взрослых с ВЗК не проводилось.

2. ОБОСНОВАНИЕ В настоящее время нет руководств по мониторингу фиброза печени, связанного с длительным применением метотрексата. Рутинная биопсия печени не проводится в рамках наблюдения из-за возможных осложнений, таких как кровотечение и пневмоторакс. Неинвазивные маркеры, такие как гаммагламилтрансфераза (GGTP), щелочная фосфатаза (AlkPhos), аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST), нарушаются на поздней стадии и могут быть бесполезны для выявления раннего фиброза. В текущем исследовании будет использоваться чувствительный, но неинвазивный тест для оценки фиброза печени. Мы пытаемся провести скрининг на раннее выявление фиброза, вызванного метотрексатом, до того, как он перейдет в необратимый цирроз и терминальную стадию заболевания печени. Основываясь на результатах этого пилотного исследования, ультразвуковую эластографию можно использовать для проспективного изучения большей популяции с целью разработки рекомендаций по мониторингу безопасности и осложнений со стороны печени при применении метотрексата. Влияние других сопутствующих факторов, таких как ожирение, употребление алкоголя и курение, имеет решающее значение для выявления пациентов с высоким риском, которым может потребоваться более тщательное наблюдение. Мы наблюдаем около 550 пациентов с ВЗК. Если мы предположим, что по крайней мере 20% пациентов в настоящее время получают метотрексат, мы сможем набрать достаточное количество пациентов для этого пилотного исследования.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это одноцентровое проспективное перекрестное пилотное исследование, целью которого является включение пациентов с ВЗК, которые имеют различные кумулятивные дозы воздействия метотрексата. Каждому пациенту, давшему согласие, будет проведено ультразвуковое исследование эластографии. Мы будем стремиться зарегистрировать равное количество пациентов в четырех категориях (по 25 в каждой) на основе кумулятивной дозы метотрексата в течение жизни:

Категория Кумулятивная доза метотрексата за всю жизнь (г) 0 (контрольная группа) Нет метотрексата, но DX ВЗК

1. 0-1,5
2. 1,5-3
3. >3

3. ОСОБЕННОСТИ ЦЕЛЕВОЙ ПОПУЛЯЦИИ Критерии включения

• Пациенты в возрасте от 2 до 22 лет с диагнозом ВЗК, давшие согласие на участие в нашем исследовании.

Критерий исключения

• Пациент не может переносить ультразвуковую эластографию.
• Целевая регистрация для категории дозы метотрексата, которой соответствует пациент, завершена.

• Любое ранее существовавшее заболевание печени

  4. СБОР ДАННЫХ. Процедуры сбора данных. Кандидаты на участие в исследовании будут определены гастроэнтерологической службой или сами направятся в ответ на рекламные объявления и получат согласие одного из членов исследовательской группы. Согласованные субъекты будут назначены на исследование ультразвуковой эластографии в CMH. Доктор Чан, детский рентгенолог и соисследователь, рассмотрит изображения ультразвуковой эластографии для определения скорости сдвиговой волны. Демографические и клинические переменные будут собираться из таблицы во время зачисления и проведения ультразвукового эластографического исследования.