Relación dosis-efecto de MTX y EII

La enfermedad inflamatoria intestinal es un trastorno inflamatorio crónico, recurrente y remitente del tracto GI. El pilar de la terapia médica se compone de 5-aminosalicilatos, corticosteroides, inmunomoduladores como mercaptopurina y MTX, y productos biológicos como infliximab y adalimumab.

Históricamente, la mercaptopurina ha sido el inmunomodulador de elección para el mantenimiento de la enfermedad y como adyuvante de la terapia biológica para prevenir la formación de anticuerpos.

Sin embargo, en 2008, la FDA comunicó un aumento en la incidencia de un cáncer letal de la sangre, el linfoma hepatoesplénico de células T, en varones adolescentes que tomaban mercaptopurina junto con infliximab. Además, existe un aumento conocido de cuatro veces en el riesgo de linfoma en pacientes tratados con mercaptopurina, mientras que el riesgo no aumenta significativamente con el uso de MTX. Debido a estas razones, ha habido un cambio entre los gastroenterólogos pediátricos para iniciar a los niños con EII recién diagnosticada con MTX como inmunomodulador de primera línea y/o como adyuvante de la terapia biológica. Dada la naturaleza crónica de esta enfermedad, es más probable que los niños reciban una terapia de MTX a largo plazo. Hay escasez de datos para la evaluación y el seguimiento de la fibrosis hepática asociada con el uso prolongado de metotrexato en pacientes con EII. La influencia de factores comórbidos como la obesidad, el consumo de alcohol y el tabaquismo tampoco se conocen bien. El objetivo principal de este estudio piloto es evaluar la fibrosis hepática utilizando elastografía de onda transversal en pacientes tratados con metotrexato en relación con la dosis acumulada que han recibido. .

El MTX es un antagonista del ácido fólico, que se ha utilizado como base de la terapia en otras enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide y la artritis psoriásica. Los efectos secundarios conocidos del medicamento son náuseas, leucopenia y hepatotoxicidad. Además, se informa que los pacientes con psoriasis resistente al tratamiento con MTX desarrollan fibrosis hepática en forma dependiente de la dosis acumulada. Actualmente, el estándar de oro de la evaluación es una biopsia de hígado, ya que se ha demostrado que los biomarcadores serológicos se correlacionan mal en las primeras etapas de la fibrosis. La biopsia hepática no solo es una prueba invasiva, sino que también puede provocar complicaciones graves, como neumotórax y hemorragia intraperitoneal.

Como estándar de atención, nuestros pacientes pediátricos con EII en terapia con MTX son evaluados trimestralmente con biomarcadores serológicos, como hemogramas completos, albúmina y pruebas de función hepática para evaluar estos efectos secundarios. Como se indicó anteriormente, surge el dilema de que el trastorno de estas pruebas de laboratorio se correlaciona poco con las primeras etapas de la fibrosis y es probable que para cuando estén elevados, el paciente ya haya experimentado un daño hepático irreversible. De hecho, en un estudio de adultos realizado por Te et al en 2000, se informó que los pacientes con EII tratados con MTX muestran una mala correlación entre las pruebas de función hepática y los hallazgos histológicos en la biopsia hepática. Por lo tanto, concluyeron que no se justifica seguir las mismas pautas de vigilancia en pacientes con EII que reciben MTX que en pacientes con psoriasis que reciben MTX, ya que los riesgos del procedimiento superan los beneficios de la biopsia. Los pacientes pediátricos con un diagnóstico de EII de por vida y una esperanza de vida de 80 años pueden alcanzar una dosis de MTX acumulada considerablemente más alta a lo largo de su vida y pueden necesitar un control no invasivo del daño hepático y la fibrosis.

La elastografía por ultrasonido es una nueva técnica no invasiva que puede evaluar la rigidez del hígado mediante la evaluación de cómo se propagan las ondas sonoras a través del parénquima hepático. Puede evaluar múltiples áreas del hígado en contraste con la biopsia de hígado que solo puede tomar muestras de una pequeña área de tejido. El muestreo de múltiples áreas del hígado es útil en la distribución heterogénea de la enfermedad hepática. Varios estudios recientes han demostrado la superioridad de la elastografía de onda transversal sobre otros métodos más antiguos basados ​​en ultrasonido. Un estudio reciente también demostró la confiabilidad de la detección de fibrosis hepática en niños usando elastografía de onda de corte y correlación con biopsias de hígado obtenidas simultáneamente (7) La elastografía de ultrasonido de onda de corte es un subconjunto cuantitativo de la elastografía de ultrasonido que tiene buena reproducibilidad y tiene buena sensibilidad/especificidad para evaluar fibrosis y cirrosis. Un informe reciente de Tae Yeob Kim et al (demostró fibrosis hepática en el 5% de los pacientes tratados con metotrexato a largo plazo para la artritis reumatoide que se asoció con un índice de masa corporal alto en lugar de una dosis acumulada de metotrexato).(8) No existen estudios similares en niños o adultos con EII.

2. FUNDAMENTO Actualmente no existen pautas para monitorear la fibrosis hepática asociada con el uso prolongado de MTX. Las biopsias de hígado de rutina no se realizan como parte de la vigilancia debido a posibles complicaciones como sangrado y neumotórax. Los marcadores no invasivos como la gammaglamiltransferasa (GGTP), la fosfatasa alcalina (AlkPhos), la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) se alteran en una etapa tardía y pueden no ser útiles para detectar una fibrosis temprana. El estudio actual utilizará una prueba sensible, pero no invasiva, para evaluar la fibrosis hepática. Estamos tratando de detectar la detección temprana de fibrosis debido a MTX antes de que progrese a cirrosis irreversible y enfermedad hepática en etapa terminal. Con base en los resultados de este estudio piloto, la elastografía por ultrasonido podría usarse para estudiar prospectivamente a una población más grande para establecer pautas para monitorear la seguridad y las complicaciones hepáticas con MTX. La influencia de otros factores comórbidos como la obesidad, la ingesta de alcohol y el tabaquismo es fundamental para identificar a los pacientes de alto riesgo que pueden requerir un control más estricto. Seguimos cerca de 550 pacientes con EII. Si suponemos que al menos el 20 % de los pacientes están recibiendo actualmente metotrexato, podremos reclutar suficientes pacientes para este estudio piloto.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Este es un estudio piloto transversal prospectivo de un solo sitio que tendrá como objetivo inscribir a pacientes con EII que tienen diferentes dosis acumulativas de exposición a MTX. Cada paciente que consienta se someterá a un examen de elastografía por ultrasonido. Intentaremos inscribir un número igual de pacientes en cuatro categorías (25 cada una) en función de la dosis de MTX acumulada de por vida:

Categoría Dosis de MTX acumulada de por vida (g) 0 (Grupo de control) Sin MTX, pero DX de EII

1. 0-1.5
2. 1.5-3
3. >3

3. ESPECÍFICOS DE LA POBLACIÓN OBJETIVO DEL ESTUDIO Criterios de inclusión

• Pacientes de 2 a 22 años de edad que tengan un diagnóstico de EII y consientan en nuestro estudio.

Criterio de exclusión

• El paciente no puede tolerar un examen de elastografía por ultrasonido.
• Se ha completado el registro objetivo para la categoría de dosis de MTX en la que encaja el paciente.

• Cualquier enfermedad hepática preexistente

  4. RECOLECCIÓN DE DATOS Procedimientos de recolección de datos Los candidatos para el estudio serán identificados por el servicio de Gastroenterología o autoderivados en respuesta a anuncios y serán consentidos por uno de los miembros del equipo de investigación. Los sujetos que hayan dado su consentimiento serán programados para un examen de elastografía por ultrasonido de investigación en CMH. El Dr. Chan, radiólogo pediátrico y coinvestigador, revisará las imágenes de elastografía por ultrasonido para determinar la velocidad de las ondas transversales. Las variables demográficas y clínicas se recopilarán del gráfico en el momento de la inscripción y el examen de elastografía por ultrasonido.