Doseeffektforhold mellom MTX og IBD

Inflammatorisk tarmsykdom er en kronisk, tilbakefallende og remitterende, inflammatorisk lidelse i GI-kanalen. Hovedstøtten i medisinsk behandling består av 5-aminosalisylater, kortikosteroider, immunmodulatorer som merkaptopurin og MTX, og biologiske midler som infliksimab og adalimumab.

Merkaptopurin hadde historisk vært den foretrukne immunmodulatoren for vedlikehold av sykdom og som en adjuvans til biologisk terapi for å forhindre antistoffdannelse.

Imidlertid kommuniserte FDA i 2008 en økt forekomst av dødelig blodkreft, hepatosplenisk T-cellelymfom, hos unge menn som tok merkaptopurin sammen med Infliximab. I tillegg er det en kjent fire ganger økning i risikoen for lymfom hos pasienter behandlet med merkaptopurin, mens risikoen ikke økes signifikant ved bruk av MTX. På grunn av disse årsakene har det vært et skifte blant pediatriske gastroenterologer til å starte barn med nylig diagnostisert IBD på MTX som en førstelinje immunmodulator og/eller som en adjuvans til biologisk terapi. Gitt den kroniske karakteren til denne sykdommen, er det mer sannsynlig at barn får langvarig MTX-behandling. Det er mangel på data for evaluering og overvåking av leverfibrose assosiert med langvarig metotreksatbruk hos pasienter med IBD. Påvirkningen av komorbide faktorer som fedme, alkoholinntak og røyking er heller ikke godt forstått. Hovedformålet med denne pilotstudien er å vurdere leverfibrose ved bruk av skjærbølgeelastografi hos pasienter på metotreksat i forhold til den kumulative dosen de har fått. .

MTX er en folsyreantagonist, som har blitt brukt som en bærebjelke i terapi ved andre kroniske inflammatoriske sykdommer som revmatoid artritt og psoriasisartritt. Kjente bivirkninger fra medisinen er kvalme, leukopeni og hepatotoksisitet. I tillegg er det rapportert at pasienter med refraktær psoriasis på MTX-behandling utvikler leverfibrose på en kumulativ doseavhengig måte. For tiden er gullstandarden for vurdering en leverbiopsi, ettersom serologiske biomarkører har vist seg å korrelere dårlig i tidlige stadier av fibrose. Leverbiopsi er ikke bare en invasiv test, men kan føre til alvorlige komplikasjoner som pneumothorax og intraperitoneal blødning.

Som standardbehandling blir våre pediatriske pasienter med IBD på MTX-terapi screenet kvartalsvis med serologiske biomarkører som komplette blodtellinger, albumin og leverfunksjonstester for å evaluere disse bivirkningene. Som tidligere nevnt, oppstår dilemmaet ved at forstyrrelsen av disse laboratorietester dårlig korrelerer med tidlige stadier av fibrose, og det er sannsynlig at pasienten allerede har opplevd irreversibel leverskade når de er forhøyet. Faktisk rapporterte en voksenstudie av Te et al i 2000 at pasienter med IBD på MTX viser dårlig korrelasjon av leverfunksjonstester og histologiske funn på leverbiopsi. Derfor konkluderte de med at det ikke er berettiget å følge de samme overvåkingsretningslinjene hos IBD-pasienter på MTX som de med psoriasis på MTX, da risikoen ved prosedyren oppveier fordelene med biopsi. Pediatriske pasienter med en livslang diagnose av IBD og en forventet levetid på 80 år kan nå en betydelig høyere kumulativ MTX-dose i løpet av livet og kan trenge ikke-invasiv overvåking for leverskade og fibrose.

Ultralyd elastografi er en ny, ikke-invasiv teknikk som kan vurdere stivheten i leveren ved å evaluere hvordan lydbølger forplanter seg gjennom leverparenkymet. Den kan evaluere flere områder av leveren i motsetning til leverbiopsi som bare kan prøve et lite område av vev. Prøvetaking av flere områder av leveren er nyttig i heterogen distribusjon av leversykdom. Flere nyere studier har vist overlegenheten til skjærbølgeelastografi over andre eldre ultralydbaserte metoder. En fersk studie demonstrerte også påliteligheten av å påvise leverfibrose hos barn som bruker skjærbølgeelastografi og korrelerer med samtidig oppnådde leverbiopsier (7) Skjærbølge-ultralyd-elastografi er en kvantitativ undergruppe av ultralyd-elastografi som har god reproduserbarhet og god sensitivitet/spesifisitet for å vurdere alvorlige fibrose og skrumplever. En fersk rapport av Tae Yeob Kim et al (demonstrerte leverfibrose hos 5 % pasienter på langtidsmetotreksat for revmatoid artritt som var assosiert med høy kroppsmasseindeks i stedet for kumulativ metotreksatdose).(8) Det er ingen lignende studier på barn eller voksne med IBD.

2. BEGRUNDELSE For tiden er det ingen retningslinjer for overvåking av leverfibrose forbundet med langvarig MTX-bruk. Rutinemessige leverbiopsier blir ikke utført som en del av overvåkingen på grunn av potensielle komplikasjoner som blødning og pneumothorax. Ikke-invasive markører som gammaglamyltransferase (GGTP), alkalisk fosfatase (AlkPhos), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) forstyrres på et sent stadium og kan ikke være nyttig for å oppdage tidlig fibrose. Den nåværende studien vil bruke en sensitiv, men ikke-invasiv, test for å evaluere for leverfibrose. Vi forsøker å screene for tidlig påvisning av fibrose på grunn av MTX før den utvikler seg til irreversibel cirrhose og leversykdom i sluttstadiet. Basert på resultatene fra denne pilotstudien, kan ultralyd elastografi brukes til å prospektivt studere en større populasjon for å etablere retningslinjer for overvåking av sikkerhet og leverkomplikasjoner med MTX. Påvirkningen av andre komorbide faktorer som fedme, alkoholinntak og røyking er avgjørende for å identifisere høyrisikopasienter som kan trenge tettere overvåking. Vi følger nærmere 550 pasienter med IBD. Hvis vi antar at minst 20 % pasienter for tiden får metotreksat, vil vi kunne rekruttere nok pasienter til denne pilotstudien.

STUDERE DESIGN

Dette er en enkeltsteds prospektiv tverrsnittspilotstudie som tar sikte på å inkludere IBD-pasienter som har ulik kumulativ doseeksponering for MTX. Hver pasient som samtykker vil gjennomgå en ultralyd-elastografiundersøkelse. Vi vil ta sikte på å registrere et likt antall pasienter i fire kategorier (25 hver) basert på kumulativ MTX-dose i livet:

Kategori Levetid kumulativ MTX-dose (g) 0 (Kontrollgruppe) Ingen MTX, men DX av IBD

1. 0-1,5
2. 1,5-3
3. >3

3. MÅLSTUDIENS BEFOLKNINGSPESIFIKASJON Inklusjonskriterier

• Pasienter i alderen 2-22 år som har diagnosen IBD og samtykker til vår studie.

Eksklusjonskriterier

• Pasienten tåler ikke en ultralyd-elastografiundersøkelse.
• Målregistrering for MTX-dosekategorien som pasienten passer inn i er fullført.

• Enhver eksisterende leversykdom

  4. DATAINNSAMLING Prosedyrer for datainnsamling Kandidater til studien vil bli identifisert av gastroenterologitjenesten eller selvhenvise som svar på annonser og vil bli godkjent av et av medlemmene av forskerteamet. Personer med samtykke vil bli satt opp til forsknings-ultralyd-elastografiundersøkelse ved CMH. Dr. Chan, pediatrisk radiolog og co-etterforsker, vil gjennomgå ultralyd-elastografibildene for skjærbølgehastighet. Demografiske og kliniske variabler vil bli samlet inn fra diagrammet på tidspunktet for påmelding og ultralyd elastografiundersøkelse.