Relação dose-efeito de MTX e IBD

A doença inflamatória intestinal é um distúrbio inflamatório crônico, recidivante e remitente do trato gastrointestinal. A base da terapia médica é composta por 5-aminosalicilatos, corticosteroides, imunomoduladores como mercaptopurina e MTX e produtos biológicos como infliximabe e adalimumabe.

A mercaptopurina tem sido historicamente o imunomodulador de escolha para a manutenção da doença e como adjuvante da terapia biológica para prevenir a formação de anticorpos.

No entanto, em 2008, o FDA comunicou um aumento na incidência de um câncer sangüíneo letal, o linfoma hepatoesplênico de células T, em adolescentes do sexo masculino que tomavam mercaptopurina junto com Infliximabe. Além disso, há um aumento conhecido de quatro vezes no risco de linfoma em pacientes tratados com mercaptopurina, enquanto o risco não aumenta significativamente com o uso de MTX. Devido a essas razões, houve uma mudança entre os gastroenterologistas pediátricos para iniciar crianças com DII recém-diagnosticada com MTX como imunomodulador de primeira linha e/ou como adjuvante da terapia biológica. Dada a natureza crônica desta doença, é mais provável que as crianças estejam em terapia de longo prazo com MTX. Há escassez de dados para avaliação e monitoramento da fibrose hepática associada ao uso prolongado de metotrexato em pacientes com DII. A influência de fatores comórbidos como obesidade, ingestão de álcool e tabagismo também não são bem compreendidas. O objetivo principal deste estudo piloto é avaliar a fibrose hepática usando elastografia por onda de cisalhamento em pacientes em uso de metotrexato em relação à dose cumulativa que receberam. .

O MTX é um antagonista do ácido fólico, que tem sido usado como base da terapia em outras doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide e artrite psoriática. Os efeitos colaterais conhecidos da medicação são náuseas, leucopenia e hepatotoxicidade. Além disso, é relatado que pacientes com psoríase refratária em terapia com MTX desenvolvem fibrose hepática de forma dependente da dose cumulativa. Atualmente, o padrão-ouro de avaliação é uma biópsia hepática, pois os biomarcadores sorológicos provaram se correlacionar mal nos estágios iniciais da fibrose. A biópsia hepática não é apenas um teste invasivo, mas pode levar a complicações graves, como pneumotórax e sangramento intraperitoneal.

Como padrão de atendimento, nossos pacientes pediátricos com DII em terapia com MTX são triados trimestralmente com biomarcadores sorológicos, como hemograma completo, albumina e testes de função hepática para avaliar esses efeitos colaterais. Como afirmado anteriormente, o dilema surge porque o desarranjo desses testes de laboratório se correlaciona mal com os estágios iniciais da fibrose e é provável que, no momento em que eles são elevados, o paciente já tenha sofrido danos irreversíveis no fígado. De fato, em um estudo em adultos realizado por Te et al em 2000, relataram que pacientes com DII em uso de MTX apresentam baixa correlação entre testes de função hepática e achados histológicos na biópsia hepática. Portanto, eles concluíram que não se justifica seguir as mesmas diretrizes de vigilância em pacientes com DII em uso de MTX e naqueles com psoríase em uso de MTX, pois os riscos do procedimento superam os benefícios da biópsia. Pacientes pediátricos com diagnóstico de DII ao longo da vida e expectativa de vida de 80 anos podem atingir uma dose cumulativa de MTX consideravelmente maior ao longo da vida e podem precisar de monitoramento não invasivo para danos hepáticos e fibrose.

A elastografia por ultrassom é uma nova técnica não invasiva que pode avaliar a rigidez do fígado pela avaliação de como as ondas sonoras se propagam através do parênquima hepático. Ele pode avaliar várias áreas do fígado, em contraste com a biópsia hepática, que só pode coletar amostras de uma pequena área de tecido. A amostragem de múltiplas áreas do fígado é útil na distribuição heterogênea da doença hepática. Vários estudos recentes demonstraram a superioridade da elastografia por ondas de cisalhamento em relação a outros métodos mais antigos baseados em ultrassom. Um estudo recente também demonstrou a confiabilidade da detecção de fibrose hepática em crianças usando a elastografia por ondas de cisalhamento e correlacionando com biópsias hepáticas obtidas simultaneamente (7) fibrose e cirrose. Um relatório recente de Tae Yeob Kim et al (demonstrou fibrose hepática em 5% dos pacientes em uso prolongado de metotrexato para artrite reumatóide, que foi associado a alto índice de massa corporal em vez de dose cumulativa de metotrexato).(8) Não há estudos semelhantes em crianças ou adultos com DII.

2. JUSTIFICATIVA Atualmente não há diretrizes para monitorar a fibrose hepática associada ao uso prolongado de MTX. Biópsias hepáticas de rotina não estão sendo feitas como parte da vigilância devido a possíveis complicações, como sangramento e pneumotórax. Marcadores não invasivos como gamalamiltransferase (GGTP), fosfatase alcalina (AlkPhos), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) são alterados em um estágio tardio e podem não ser úteis na detecção de fibrose precoce. O presente estudo utilizará um teste sensível, mas não invasivo, para avaliar a fibrose hepática. Estamos tentando rastrear a detecção precoce de fibrose devido ao MTX antes que progrida para cirrose irreversível e doença hepática terminal. Com base nos resultados deste estudo piloto, a elastografia por ultrassom pode ser usada para estudar prospectivamente uma população maior para estabelecer diretrizes para monitorar a segurança e as complicações hepáticas com o MTX. A influência de outros fatores comórbidos, como obesidade, ingestão de álcool e tabagismo, é fundamental para identificar pacientes de alto risco que podem exigir monitoramento mais próximo. Acompanhamos cerca de 550 pacientes com DII. Se presumirmos que pelo menos 20% dos pacientes estão atualmente recebendo metotrexato, poderemos recrutar pacientes suficientes para este estudo piloto.

DESIGN DE ESTUDO

Este é um estudo piloto transversal prospectivo de um único local que terá como objetivo inscrever pacientes com DII que tenham diferentes exposições a doses cumulativas de MTX. Cada paciente que consentir será submetido a um exame de elastografia por ultrassom. Nosso objetivo será inscrever um número igual de pacientes em quatro categorias (25 cada) com base na dose cumulativa de MTX ao longo da vida:

Categoria Dose cumulativa de MTX ao longo da vida (g) 0 (Grupo Controle) Sem MTX, mas DX de DII

1. 0-1,5
2. 1,5-3
3. >3

3. ESPECÍFICOS DA POPULAÇÃO-ALVO DO ESTUDO Critérios de inclusão

• Pacientes de 2 a 22 anos de idade com diagnóstico de DII e que concordam com nosso estudo.

Critério de exclusão

• O paciente é incapaz de tolerar um exame de elastografia por ultrassom.
• A inscrição alvo para a categoria de dose de MTX na qual o paciente se enquadra foi concluída.

• Qualquer doença hepática preexistente

  4. COLETA DE DADOS Procedimentos de coleta de dados Os candidatos ao estudo serão identificados pelo serviço de Gastroenterologia ou autorremetidos em resposta a anúncios e serão consentidos por um dos membros da equipe de pesquisa. Os sujeitos consentidos serão agendados para exame de elastografia ultrassonográfica de pesquisa no CMH. O Dr. Chan, radiologista pediátrico e co-investigador, revisará as imagens de elastografia de ultrassom quanto à velocidade da onda de cisalhamento. As variáveis ​​demográficas e clínicas serão coletadas do prontuário no momento da inscrição e do exame de elastografia ultrassonográfica.